子宫肌腺症是难治性排卵障碍性异常子宫出血的潜在因素：病例系列研究

桂婷，邓姗，何永兰，薛华丹

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇科内分泌与生殖中心，北京 100730)

异常子宫出血(abnormal uterine bleeding，AUB)是指生育年龄非妊娠女性发生的急性或慢性的，与正常月经的周期频率、规律性、经期长度、经期出血量任何1项不符的，源自子宫腔的异常出血[1-4]。约9%～14%生育年龄的女性存在AUB的病症[3]。2011年，国际妇产科学会(FIGO)提出PALM-COEIN分类系统，该系统被广泛用于帮助临床医生和研究者评估、诊断和处理AUB[1，5]。其中器质性因素包括子宫内膜息肉(AUB-P)、子宫肌腺症(AUB-A)、子宫肌瘤(AUB-L)和子宫内膜恶性病变(AUB-M)[6-7]，而非器质性因素中以排卵障碍性异常子宫出血(AUB-O)最常见，其诊断主要依据月经周期不规律的临床表现。AUB-O既可以单独存在，也可以合并其他器质性因素或非器质性因素同时存在。

子宫肌腺症(adenomyosis，AM)的主要特点是在子宫肌层内可见异位的子宫内膜组织[1，2，8]。患者常常表现为月经过多和痛经，但也有1/3的患者没有症状[9]。Sammour等[10]发现AM患者中有月经过多和痛经表现者分别约为63%和40%。然而，这两种症状并不具有特异性，如果合并有子宫肌瘤和/或子宫内膜息肉，AM是否为导致AUB的主要因素就很难鉴别，故而也有人认为AM似乎不是一种“疾病”，常是偶然的发现，而非症状的来源[11]。尽管如此，临床处理AUB-A和AUB-O所采用的保守药物治疗方案非常相似[12]。非激素治疗包括抗纤溶类和非甾体类抗炎药物，这些药物至多可以减少月经血量的50%左右[8]。一线药物治疗方案主要包括大剂量的口服避孕药或多剂量的高效孕激素[13-15]。左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)更适合长期改善月经过多对生活质量的影响[8]。促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)可以通过降调性腺轴诱导“假绝经”使90%的女性闭经，但其低雌激素效应的副作用对患者的生活质量也有很大影响，因此临床应用一般不超过6个月。手术干预只用于药物治疗效果不满意的患者[16-17]。宫腔镜手术及组织病理学诊断对于除外内膜恶性病变很有必要[6-7]。

尽管有这么多种药物治疗方法，临床上还是会遇到难治性出血的患者，即便在诊刮病理除外恶性的情况下，仍无法解释为何对激素治疗不敏感，如同本文将要讨论的病例。我们通过盆腔MRI的检查获得了更多信息，也积累了诊治混合性AUB的经验，希望分享其中的心得，强调视AM为重要出血因素的重要性，而这种意识在先前对于没有痛经的AM患者诊治中，常常被低估或忽略。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2016年9月至2018年7月北京协和医院妇产科收治的6名难治性AUB-O患者。难治性AUB的定义是除外子宫内膜恶性病变后患者对足够剂量的激素治疗不敏感[2，8]。患者均表现为不可预测的阴道流血，出血时间和出血量不定，导致月经过多和贫血，平均血红蛋白浓度70 g/L(45～109 g/L)。所有患者的临床信息均经查阅门诊和住院病历获得，包括发病年龄、主诉、临床特点、影像学发现、治疗方案、临床结局。

二、研究方法

1.超声检查：经阴道超声检查均由有经验的超声大夫完成，采用彩色多普勒超声诊断系统，5～9 MHz经阴道探头(iU22，Philips，荷兰；Logiq 9，GE Healthcare，美国)。超声检查均有横断面和矢状面两个层面，主要特征包括子宫大小、子宫内膜厚度、子宫前后壁厚度、子宫肌层内是否可见囊性空腔或者不均质回声。

2.MRI检查：MRI检查均由熟悉妇科疾病的有经验的放射科大夫完成。检查采用3.0T MR扫描仪(Sigma，GE Healthcare，Waukesha，美国；Ingenia 3.0T CX，Philips，荷兰)，相控阵体部线圈，采集子宫矢状位、轴位、冠状位T2加权序列(TR/TE，3 500～4 000 ms/90 ms，echo train length 16)，4 mm层厚和1 mm层间距。完成整个检查需要15 min。结合带大于12 mm和子宫肌层见高信号点提示AM[18-20]。

3.分类方法：本研究采用Bazot等[21]提出的MRI分类法，该分类方法基于形态学改变和病灶位置将AM分为3大类，即内生型、外生型和中间型。根据MRI检查结果，6名患者均为内生型。

三、统计学分析

本研究仅采用描述性统计分析。

结 果

本研究共纳入本院收治的6例难治性AUB-O患者。患者均表现为不可预测的阴道流血，出血时间和出血量不定，导致月经过多和贫血，平均血红蛋白浓度70 g/L(45～109 g/L)。根据MRI成像特点，6名患者进一步被分为两类：不对称性内生型和对称性内生型。具体临床资料见表1。

表1 六名难治性AUB患者的临床信息

第1组3名不对称性内生型AM患者均以“月经周期不规律，伴月经过多”为主诉就诊，均无痛经史，在早期阶段均接受了口服避孕药和孕激素药物治疗。她们的共同特点是口服避孕药1片/d无法控制出血，只有大剂量(每日≥3片)才能够暂时止血，一旦减量至1片/d则再次出现不规则阴道流血。3名患者都因为反复阴道流血导致中度至重度贫血，最后需要使用GnRH-a止血。3名患者的超声检查均发现子宫肌层增厚伴栅栏样回声，提示AM，但前期的主要诊断均为AUB-O。

1#患者MRI影像可见后壁局限性“瑞士奶酪”征，可见大面积的子宫内膜突向宫腔内(图1A和1D)。1#患者在宫腔内放置LNG-IUS后1年左右的时间内仍有类似正常月经的周期性阴道流血。该患者不愿意切除子宫，所以她对目前的治疗仍表示满意。

2#患者超声提示子宫前后壁增厚，MRI显示有结合带的“瑞士奶酪征”(图1B和1E)。

A～C：1～3#患者的超声图像提示子宫增大，子宫壁增厚，子宫肌层回声不均；D～F：1～3#患者的MRI矢状位T2加权成像。D：子宫后壁结合带增厚，蜂窝样病灶突入宫腔；E：子宫前后壁增厚，蜂窝样回声压迫子宫内膜；F：子宫后壁的子宫肌腺瘤导致宫腔变形。白色箭头提示“瑞士奶酪”征。图1 难治性AUB患者不对称性内生型AM的超声和MRI成像

3#患者先后尝试放置LNG-IUS和左炔诺孕酮皮下埋植剂，但是随着持续大量的阴道流血LNG-IUS最终脱落，而左炔诺孕酮皮下埋植剂也无法控制出血。虽然该患者AM病史已久，曾先后注射过20余针GnRH-a，而且曾借助IVF-ET剖宫产分娩过一个女婴，产后多次超声检查提示子宫肌层回声不均和子宫前后壁不对称增厚，厚度分别为1.4 cm和4.2 cm，但为何除GnRH-a外无法控制子宫出血一直不得而知。直到复查MRI，可见子宫后壁结合带模糊，子宫肌腺瘤从子宫后壁突向宫腔(图1C和1F)。该患者经宫腔镜手术切除宫腔内突起病灶后，再次置入LNG-IUS。尽管后来LNG-IUS下滑至子宫下段，患者大量出血的症状总算得以控制，但不规则的点滴出血仍持续1年以上。

根据病灶在子宫前壁、后壁、侧壁肌层浸润的程度，我们将这种类型的AM称为“不对称性内生型AM”。

第2组3名对称性内生型AM患者也主诉“月经周期不规律和月经过多”，并继发贫血，无痛经史，需使用GnRH-a和/或LNG-IUS方能控制出血。3例患者超声的共同特点是子宫未提示显著的增大或肌壁增厚，仅提示子宫内膜增厚伴回声不均(图2A)，诊刮或者宫腔镜手术后的病理检查均无阳性发现。经MRI检查发现结合带增厚超过子宫肌层厚度的50%(图2B)，诊断为AM。其中5#患者年龄53岁，主诉近1年月经不规律和月经量过多，血红蛋白最低至65 g/L。甲羟孕酮(40 mg/d)不能控制不规则阴道流血。予GnRH-a止血后，患者行腹腔镜下子宫切除。大体标本可见病灶弥漫性分布于子宫肌层导致肌层明显增厚，但无内膜增厚(图2C和2D)。我们将这种类型称为“对称性或隐匿性内生型AM”。

A：超声图像提示子宫增大，内膜增厚达1.5 cm；B：MRI矢状位T2加权成像提示结合带增厚2.5 cm；C、D：大体标本检查发现AM病灶，子宫壁弥漫性致密增厚，仅靠近浆膜的最外侧5 mm肌层为正常组织；箭头示AM病灶。图2 难治性AUB患者对称性内生型AM的超声成像、MRI成像及大体标本

讨 论

本研究通过回顾性研究6例难治性AUB-O病例的诊治经过，体会到AM是造成AUB且对药物治疗不敏感的重要因素。这一点在没有痛经的患者的鉴别诊断中尤为重要。内生型AM可能是与AUB更密切相关的亚型，MRI是诊断分型和指导个体化治疗的更佳手段，尤其适用于早期AM患者。

众所周知，痛经是AM主要的临床表现。然而，对于没有痛经表现的AUB患者，AM的影响常常会被忽视或低估。根据我们的经验，痛经并不是AM标志性的不可或缺的症状，而AM相关的AUB问题反而是更难处理的临床问题。AM复杂的发病机制和临床表现使其成为PALM-COEIN分类中最难诊断和处理的病理因素[1]。AM作为一个独立疾病的发病率并不清楚。大约30%的患者没有症状，痛经的发生率约为50%～93.4%[13，19，22]，而AUB-A约占所有AUB的27%～65%[9，13，19，22]。对于因月经过多导致贫血的患者，需要特别警惕AM，尤其是对于未曾生育的女性[10]。

AM在子宫肌层浸润的程度和位置差异很大[2，23]，经典的诊断标准是以组织病理学检查为依据[24]。尽管如此，经阴道超声和MRI等无创性诊断方法已被公认具有很高的准确性，广泛用于AM的诊断和治疗监测[22，25]。鉴于MRI对不同类型的软组织区分度更高，在诊断能力方面MRI比经阴道超声更胜一筹[21，26]。我们的经验证实，MRI可为AM分型所需的重要参数提供更为详尽的细节性信息[26]，如受累区域(肌层的内层或外层)、位置(子宫前壁、后壁或底部)、范围(弥漫型或局限型)、类型(肌性或囊性)，以及体积或大小，尤其对于早期的对称性内生型病变较超声更敏感，这对于临床决策很有帮助。

事实上，临床上一直迫切需要某种针对AM的分类系统来帮助临床医生做出诊断和制定治疗方案[18]，并开展相关的基础和临床研究。但目前还没有一种分类系统被广泛接受，为此FIGO正在做共识性分类描述系统的论证。既往，AM主要根据病变的范围分为两种类型：弥漫型和局限型[19，27-30]。其它不常见的AM类型包括息肉样AM、囊肿样AM、瑞士奶酪样AM[20]。

近年来，先是由日本学者Kishi等[28]于2012年提出的基于MRI成像特点将AM分为内生型、外生型、肌壁间型和混合型的分类方法受到了越来越多的关注。2018年经Bazot等[21]进一步完善，该分类方法最有望成为指导AM治疗方案和反映病理机制的合理方案[21，26]。内生型AM，与增厚的结合带关系密切，而病灶之外的子宫肌层未受影响；外生型AM，位于子宫肌层的外层，结合带则完整无异常，而正常肌层组织位于结合带和外层病灶之间。内生型AM反映的是在位内膜内陷理论，可进一步细化分为局灶、多灶、弥漫性、不对称性或对称性分布的病变类型；而外生型AM反映的是经血逆流种植的化生理论，常合并有深部内异症[31]。我们初步的临床印象是内生型AM以AUB为主要表现，而外生型AM更常伴有严重的痛经。此外，早期的内生型AM，即局限性、浅表、对称性病灶不容易被经阴道超声检测出来，如本报告中的第2组患者，超声仅提示内膜增厚，容易漏诊。临床二维超声检查很大程度上依赖于医生的经验，对于没有导致子宫体积明显增大，或肌壁不对称增厚，而仅累及浅表子宫肌层的AM，经验有限的超声医生及普通二维成像超声仪器很有可能漏诊，将结合带误认为是子宫内膜，提高检出率依赖于对特异疾病的熟悉程度和相应标准检查程序(SOP)的培训[32]。相比之下，MRI具有更客观的图像，可供临床医生反复研读。即便对于超声已经明确诊断的病例，如本报告中的第1组患者，MRI可以为我们呈现特征性的“瑞士奶酪”征和粘膜下肌腺瘤影像，对于分析药物耐药的原因以及制定后续治疗方案都很有帮助。

对于AM所致难治性AUB且没有生育要求的患者，子宫切除是最有效的治疗方法[4，33]，正如本研究中的5#患者和6#患者。对于不愿意切除子宫的患者，GnRH-a联合宫内放置LNG-IUS是值得尝试的治疗方法[34-35]。重要的是，临床医生应对AM患者放置LNG-IUS后出现长期不规则突破性出血的可能有所预期和告知，正如本文报告的1#～4#患者。AM本身导致的AUB以及药物治疗期间的出血副反应可能均与其固有的血管生成异常相关[36]。如果病灶累及宫腔，宫腔镜手术有助于改善宫内放置LNG-IUS的治疗效果[37]，正如本文报告的3#患者。其他治疗选择还包括子宫内膜去除术[38-39]、子宫动脉栓塞[40]和MRI引导的超声聚焦[41]等。

对于有生育要求的患者，不孕和AUB可能具有相通的病因机制[36]，整体缺乏相关的经验和共识。也许提高对AM这种疾病的认识，借助MRI实现早期诊断和分类治疗能使患者更多受益。对于同时有AUB-O和AUB-A的患者，全面的系统治疗，如在调整生活方式和控制体重的基础上，规范的药物治疗，积极助孕能更有效地改善患者的生育结局。

本研究的不足之处在于，作为病例系列的回顾性分析，样本数量较小，但通过治疗过程和后续随访使我们获得了对AM的更新认识，积累了更多的临床经验，值得与同行分享心得。此后，我们将继续积累AUB-A的病例，进一步分析MRI在AM的诊断和分类中的作用，探讨如何改进治疗方案和结局。

综上所述，本研究提示在诊治AUB-O过程中，如果常规药物治疗无效，且除外子宫内膜恶性病变后，应高度怀疑AM的可能，即便对于没有痛经的患者也不能忽视。内生型AM更容易造成AUB，早期病变容易被超声漏诊。MRI有助于难治性AUB以及早期或不典型AM患者的诊断和临床决策。