鹤膝膏治疗早中期膝骨关节炎临床疗效分析*

河北中医学院第一附属医院

高天慈 刘晓星 刘 路 杜双庆 左 广 颜运涛 顾川川 (石家庄 050011)

提要 目的：分析鹤膝膏治疗早中期膝骨关节炎(KOA)的临床疗效，为临床治疗提供新思路。方法：将90名符合纳入标准的KOA患者随机分为治疗组(45例)与对照组(45例)。治疗组采用自拟鹤膝膏外敷(每日1次，14 d为1疗程，共2个疗程)；对照组采用氟比洛芬凝胶贴膏贴敷(1贴/次，每日1次，14 d为1疗程，共2个疗程)。以临床疗效、视觉模拟评分量表(VAS)、西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)和膝关节肿胀评价为临床观察指标，比较2组治疗前、治疗后及6个月随访的治疗结果。结果：治疗后和治疗后6个月随访，2组VAS评分与治疗前相比均显著降低，治疗组均优于对照组(P<0.05)；治疗后和治疗后6个月随访，2组WOMAC评分与治疗前相比均显著降低，治疗组疗效明显优于对照组(P<0.05)；随访时治疗组愈显率62.2%高于对照组37.8%(P<0.05)，总有效率91.1%高于对照组80.0%(P>0.05)。结论：自拟鹤膝膏外敷能够快速有效减轻患者疼痛，并改善关节功能，疗效优于氟比洛芬凝胶贴膏，且安全、价廉、效佳。

1 临床资料

1.1 一般资料 纳入2018年8月至2019年7月于河北省中医院骨伤三科门诊治疗的KOA患者90例。将纳入患者进行随机编号，随机分入治疗组与对照组，每组45例。2组KOA患者的性别、年龄和病程方面比较差异无显著性(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审批通过，所有受试者自愿参加试验并签署知情同意书。详见表1。

表1 2组KOA患者一般资料情况

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准

1.2.1.1 西医诊断标准：采用中华医学会骨科分会关节外科学组2018年所制定KOA诊断标准，[1]即⑴近1个月内反复的膝关节疼痛；⑵X线片(站立位或负重位)示关节间隙变窄、软骨下骨硬化和(或)囊性变、关节边缘骨赘形成；⑶年龄≥50岁；⑷晨僵时间≤30 min；⑸活动时有骨摩擦音(感)。综合临床及影像检查，满足诊断标准⑴+(⑵、⑶、⑷、⑸条中的任意2条，即可诊断为KOA。

1.2.1.2 中医诊断标准：参照国家中医药管理局所颁布的《中医病症诊断疗效标准》[8]中的诊断标准。即 ⑴主症：膝关节疼痛，痛有定处，屈伸活动不利，或关节僵硬、变形、皮肤瘀斑，有硬结；⑵次症：面色晦黯，口唇紫黯；⑶舌脉象：舌质红或有瘀斑、苔白腻，脉沉或弦涩。综合主、次症并结合舌脉象，主症必备,并符合次症中任意项或以上，且舌、脉象相符即可诊断此证。

1.2.1.3 X线分级标准：采用Kellgren &Lawre-nce(K-L)分级法标准制定，即0级，无改变(正常)；Ⅰ级，关节间隙可疑变窄，可能出现骨赘；Ⅱ级，关节间隙轻度狭窄，有明显小的骨赘；Ⅲ级，明确的关节间隙狭窄，有中等量骨赘，软骨下骨骨质轻度硬化可能出现膝关节骨性畸形(内翻畸形、外翻畸形、屈曲畸形)；Ⅳ级，严重的关节间隙狭窄，大量骨赘形成，明显软骨下骨硬化明显的膝关节骨性畸形。[9]0～I级为轻度，Ⅱ～Ⅲ级为中度，Ⅳ级为重度。轻中度即为早中期KOA患者。

1.2.2 纳入标准：⑴符合上述诊断标准的患者；⑵年龄介于40～70岁之间；⑶影像学上K-L X线分级为0～III级，即早中期KOA患者；⑷可以理解并独立完成本研究所选取的评定量表内容；⑸受试者均自愿参加试验并签署知情同意书。

为维护在中国的商业利益，中英《天津条约》第二十八款规定：“……惟有英商已有内地买货，欲运赴口下载，或在口有洋货欲进售内地，倘愿一次纳税，免各子口征收纷繁，则准照行此一次之课。其内地货，则在路上首经之子口输交，洋货则在海口完纳，给票为他子口毫不另证之据。所征若干，综算货价为率，每百两征银二两五钱……”即中国进口商品，在缴纳进口关税和2.5%的子口税之后，即可行销中国各地，各地不得再另外征税。同样，中国出口商品，也在征税2.5%的子口税及相应出口关税之后即可出口。

1.2.3 排除标准：⑴不符合纳入标准者；⑵化脓性感染、肿瘤、结核等造成膝关节结构改变者；⑶合并有严重心、肝、肺、肾、脑等疾病者；⑷妊娠或哺乳期妇女；⑸患有严重精神类疾病及过敏体质，影响临床观察者；⑹患有严重骨质疏松症患者；⑺未按治疗方案进行、自行加入其它治疗方式或中断治疗者；⑻正在接受其他相关治疗，影响本次临床观察结果者。

1.2.4 脱落标准：⑴ 出现严重不良反应、并发症或过敏者，无法继续接受治疗者；⑵未完成试验中途自行退出者。

2 方法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组：采用《骨关节炎诊疗指南(2018年版)》[1]所推荐的氟比洛芬凝胶贴膏(北京泰德制药股份有限公司，国药准字H20103549)外用，贴于受累关节，1贴/次，每日1次，每次贴敷6 h。

2.1.2 治疗组：采用自拟中药制剂鹤膝膏外敷治疗，药物组成及制备：当归45 g，红花、威灵仙、土茯苓、大戟、天花粉、白头翁、泽泻、商陆各30 g，防风、白芷、姜黄各15 g，制没药、制乳香各10 g(以上药物均来自于河北省中医院中药房)。将上述药物入香油炸取药料，再入黄蜡成膏，于患处外敷。每日1次，每次外敷6 h。

以上2组用药均14 d为1个疗程，2个疗程间停止治疗1 d，共治疗2个疗程。用药期间禁用其他非甾体类抗炎药(NSAIDs)、贴膏剂及理疗等，禁服辛辣油腻等刺激之品。

2.2 观察指标 2组患者均在治疗前、治疗后及6个月回访，进行记录并通过比较疼痛视觉模拟评分量表(VAS)、西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数评分量表(WOMAC)及膝关节肿胀评价来进行临床疗效评价。

2.2.1 VAS评分：VAS评分标准：0分，无痛；0～3分，患者仅表现有轻微的疼痛，能忍受；4～6分，患者表现疼痛并影响睡眠，尚能忍受；7～10分，患者表现有强烈的疼痛感，疼痛难以忍受，且影响食欲、睡眠。

2.2.2 WOMAC评分：根据疼痛、僵硬、日常活动难度3个方面24个问题进行评分，其中疼痛评分最大分值为20，僵硬评分最大分值为8，日常活动难度评分最大分值为68。总分最小值为0，最大值为96。总评分越高提示KOA症状越严重。

2.2.3 膝关节肿胀评价：采用膝关节周径测量方法。患者采取仰卧位，并使患侧膝关节伸直(如不能完全伸直者，取其最大伸直位)，用软皮尺以髌骨最高点为起止点环绕膝关节1周进行测量，即为膝关节周径，测量值以cm计，连续测量3次，取平均值(保留小数点后一位，四舍五入)。膝关节周径差值可反映膝关节肿胀程度变化。

2.3 疗效标准 参照国家中医药管理局所颁布的《中医病证诊断疗效标准》[8]中的疗效评定标准，分为治愈、显效、有效、无效4级。⑴治愈：疼痛、肿胀等症状已消失，关节活动正常，上下楼梯及行走均无疼痛，随访6个月内无复发；⑵显效：疼痛、肿胀等症状基本消失，关节活动正常，仅上下楼及蹲起时感到疼痛，随访6个月内偶有复发；⑶有效：疼痛、肿胀等症状明显减轻，关节活动轻度受限，长时间行走后疼痛时有加重；⑷无效：疼痛、肿胀、关节活动受限等症状较治疗前无改变，甚至加重。

3 结果

3.1 2组间KOA患者VAS评分比较 治疗前2组间VAS评分，具有可比性，差异无显著性(P>0.05)；治疗后和治疗后6个月随访，2组间VAS评分与治疗前相比均显著降低(P<0.05)，治疗后6个月随访与治疗后VAS评分相比2组评分均有所上升，但仍比治疗前VAS评分有所降低，且治疗组评分优于对照组，差异具有显著性(P<0.05)；治疗组在治疗后与对照组VAS评分差异无显著性(P>0.05)，但治疗后6个月随访时VAS评分低于对照组，且差异具有显著性(P<0.05)。详见表2。

表2 2组KOA患者VAS评分比较 (分，

3.2 2组间KOA患者WOMAC评分比较 治疗前2组间WOMAC评分，具有可比性，差异无显著性(P>0.05)；治疗后和治疗后6个月随访，2组间WOMAC评分与治疗前相比均显著降低(P<0.05)，治疗后6个月随访与治疗后WOMAC评分相比2组均有所上升,但仍低于治疗前评分，且治疗组评分优于对照组，差异具有显著性(P<0.05)；治疗组治疗后及治疗后6个月随访WOMAC评分均低于对照组，且差异具有显著性(P<0.05)，但治疗组随访时WOMAC评分明显优于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 2组KOA患者WOMAC评分比较 (分，

3.3 2组间KOA患者膝关节肿胀评价比较 治疗前2组间膝关节肿胀评价，具有可比性，差异无显著性(P>0.05)；治疗组在治疗后及治疗后6个月随访膝关节肿胀评价均优于治疗前(P<0.05)，2组间比较治疗组明显优于同期对照组，差异具有显著性(P<0.05)；对照组治疗后及治疗后6个月随访膝关节肿胀评价较治疗前无明显改变。详见表4。

表4 2组KOA患者膝关节肿胀评价比较

3.4 2组间临床疗效情况比较 根据患者治疗后6个月随访进行临床疗效评价，比较2组间愈显率及总有效率差异。对照组愈显率37.8%，总有效率80.0%；治疗组愈显率62.2%，总有效率91.1%。2组间总有效率比较分析差异无显著性(P>0.05)，但愈显率比较分析差异有显著性(P<0.05)，且治疗组明显高于对照组。详见表5。

表5 2组临床疗效情况 (例)

3.5 不良反应情况 2组患者接受治疗过程中均未出现明显的不良反应及安全性问题。未有患者退出试验研究。

4 讨论

目前，对于可以应用于全球的KOA患者的安全有效的治疗方案，尚无统一标准。[10]但临床中常以指南中个体化、阶段化治疗方案为主，即基础治疗、药物治疗、修复治疗、重建治疗。其中基础治疗贯穿KOA疾病发展的始终，适用于所有阶段的KOA患者。早期患者，应选择如运动疗法、物理治疗、正骨理筋、针刺等基础治疗方案；当病情进一步加重时，需要如口服或外用NSAIDs类药物或阿片类药物、口服或外用中药类药物等药物治疗；上述治疗方案失败时，患者病情进入晚期则需采取以修复治疗方案或重建治疗方案进行不同术式的手术治疗。西医治疗方面，阿片类药物具有强效的镇痛作用，但存在严重副作用及成瘾性常被临床限制使用，而长期服用NSAIDs类药物则会产生上消化道、肾、脑、心血管疾病不良反应及风险，临床中使用被限制，现多以NSAIDs类药物外用于患部。[11]手术治疗具有花费高、并发症等因素，常不易被患者所接受。中医治疗包括中药应用、毫针刺法、正骨理筋等，因其法简、其术便、其费廉、其效验以及低毒副作用等特点为临床所接受，患者也因此具有良好依从性，同时中医治疗还可有效避免上述西医治疗方面副作用或部分局限性的出现。

现代医学所指的KOA属中医学中的“膝痹”“鹤膝风”“骨痹”等范畴。中医典籍中《景岳全书》曰：“盖痹者，闭也，以气血为邪所闭，不得通行而病也。” 《张氏医通》云：“膝为筋之府,故膝痛无有不因肝肾虚者，虚则风寒湿气袭之。”可见KOA为虚实夹杂之症，且以肝肾亏虚于内为本，风、寒、湿邪侵袭肌体、血瘀闭阻之实邪为标。血藏于肝，精藏于肾，肝肾亏虚则精血亏虚，精血亏虚则正气不足而易致虚邪贼风所侵袭，风寒湿邪侵袭则气血凝滞而血瘀闭阻、经络不通，发为疼痛、肿胀及活动受限等。治疗当以补肝肾、祛风散寒除湿、活血通络止痛为主。而中药外敷可经皮吸收，直接作用于患部，令药效直达病灶，提高患处药物浓度，起效快，疗效好，副作用少，被广大患者所接受。[12]杜双庆教授根据KOA病因病机及长期临床经验总结，自拟“鹤膝膏”外敷，以活血化瘀止痛，祛风散寒除湿为组方原则，方中当归、红花活血散瘀止痛为君药，即可止新发之病痛，亦可为久生痹痛破散瘀结；威灵仙、防风、白芷祛风散寒除湿止痛，制没药、制乳香、姜黄破血行气止痛为臣药，加强君药活血止痛之功，兼有祛风散寒除湿之效；天花粉、白头翁、泽泻清热消肿，大戟、商陆祛湿消肿止痛，入于膏药则炮制，去毒留效，增强消肿止痛之力为佐药，助君、臣药止痛之效，兼顾消肿；土茯苓除湿且通利关节助诸药行于关节为使药，可助诸药行于关节并改善关节功能。诸药配伍，经外敷促使皮肤渗透、吸收，令药力直达病灶，共奏祛风散寒除湿、活血消肿止痛之功。根据现代药理研究结果表示，当归[13-14]所含当归挥发油中的藁本内酯能够显著缓解疼痛及炎症反应，而由当归根茎提取出的多糖组分ASP-3c通过抑制软骨细胞内白介素1β、白介素6等炎症因子合成以减轻局部软骨炎症反应，促进软骨基质蛋白多糖的合成恢复基质稳态，达到抗骨关节炎的作用；红花[15]中含有红花黄色素等有效成分，可通过抑制MAPK/p38/iNOS通路减少炎症细胞一氧化氮的释放，产生较强的抗炎镇痛作用；防风[16]含有色原酮类、香豆素类、酸性多糖等化学成分，能够抑制致炎因子产生，达到镇痛、抗炎作用；经研究表明，威灵仙提取物[17]，具有抑制促炎性因子一氧化氮、肿瘤坏死因子-α的释放，促进基质代谢平衡、软骨细胞表型维持，提高软骨细胞增殖活力；白芷[18]中的挥发油和香豆素可以有效发挥解热镇痛抗炎作用；乳香、没药[19]均为橄榄科植物皮部渗出树脂，没药所含3种倍半萜烯及乳香所含乳香酸成分，能够起到显著的镇痛抗炎作用；泽泻药理活性主要集中在醇提取物等成分，[20]醇提物能有效抑制细胞因子活化及炎症介质增生；土茯苓[21]中所含的落新妇苷能起到良好镇痛及抗炎作用；商陆[22]、白头翁[23]均含有三萜皂苷成分，具有良好的抗关节炎及镇痛作用；大戟[24]属植物主要含有萜类、黄酮类等成分，具有较强的抗炎活性和镇痛作用；姜黄根茎含有姜黄素，姜黄素[25]可以抑制促进炎症反应活性酶，具有抗炎、抗氧化及保护软骨细胞等作用。

在此应着重提出：中药外敷不仅简便廉验，还可减少对胃肠道刺激及避免肝脏的首过效应，病灶局部药效吸收迅速，配伍不同用药则具有其他外用敷贴制剂所不具备的显著的消肿、抗炎、改善循环及局部微环境等作用。[26]根据患者情况具有临床配伍多样性，相比单纯NSAIDs类药物外用，不仅具有等效甚至更有效的止痛效果，还兼顾改善患者患部因肿胀、关节僵硬等引起的功能受限，部分药物还可改善关节内环境，促进循环及软骨细胞增殖活力。

本研究通过以鹤膝膏外敷为治疗组治疗KOA，并与以氟比洛芬凝胶贴膏贴敷为对照组进行对照观察显示，两者均可减轻患者疼痛，但治疗组关节功能及日常生活评价均显著优于对照组，且具有对照组所不具备的减少关节肿胀的疗效；在治疗后6个月随访时，治疗组的各临床观察指标反弹程度仍低于对照组；在随访时2组间疗效对比分析，愈显率组间差异有显著性(P<0.05)，且治疗组明显高于对照组。综上所述，鹤膝膏外敷能够快速有效减轻患者疼痛、肿胀等症状，并改善关节功能及恢复日常行为能力，经随访可证实具有一定中远期疗效，且安全、价廉、效佳。