四氢叶酸肌注联合甲氨蝶呤局部用药、口服米非司酮治疗孕≤8周瘢痕妊娠效果

钟桂兰 王小花 符山花

海南省妇幼保健院(海口,570206)

瘢痕妊娠见于剖宫产术后远期[1]。早期诊断较困难,如不采取及时有效治疗,致妊娠周期过长,引起大出血危象,甚至威胁生命安全[2]。有效治疗手段对患者再生育及恢复十分关键。现阶段临床尚缺少统一的治疗方案,子宫动脉栓塞有可能致子宫大面积坏死、附件感染以及卵巢功能早衰、丧失等并发症,多数患者倾向于保守治疗[3]。甲氨蝶呤广泛用于瘢痕妊娠治疗。四氢叶酸可降低甲氨蝶呤毒性作用,二者配伍是剖宫产术后瘢痕妊娠,保留再生育首选治疗手段[4]。近年来米非司酮对瘢痕妊娠疗效确切[5]。本文对孕周≤8周瘢痕妊娠者,采用四氢叶酸肌注联合甲氨蝶呤、口服米非司酮治疗,探讨临床效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本院妇科2016年12月－2017年3月收治的孕周≤8周瘢痕妊娠者70例,随机数字表分观察组、对照组。纳入标准：①参考相关标准[6],B超提示子宫峡部瘢痕部位血流丰富,血液动力学稳定、子宫未破裂；②既往剖宫产手术史明确,孕周≤8周；③年龄23～40岁；④本人或监护人签署治疗同意书,本院医学伦理委员会批准并予以监督。排除标准：①合并肝、肾、肺等脏器疾病；②中枢神经系统异常或凝血、免疫功能异常；③过敏体质,对甲氨蝶呤、四氢叶酸、米非司酮存在禁忌证；④癫痫、智力低下或存在精神状态异常致使无法正常交流；⑤妊娠早期存在阴道大量出血；⑥治疗期间中断治疗、死亡及失随病例。

1.2 治疗方法

参考相关治疗方案[7],均行妊娠期一般护理方案。对照组予以四氢叶酸肌注联合甲氨蝶呤局部用药,超声指导下腰穿针经阴道前穹直接穿刺入孕囊,抽吸部分囊液,甲氨蝶呤注射液(澳大利亚Hospira Australia Pty Ltd,每支10ml：1g),每次剂量50mg,隔日1次,共3次；甲酰四氢叶酸钙注射液(青岛国大生物制药股份有限公司,每支5mg)6mg,隔日肌内注射1次,共3次,7日后根据患者血绒毛膜促性腺激素(β-hCG)、肾功能、超声检测调整再次给药量。观察组予以四氢叶酸肌注联合甲氨蝶呤局部用药、米非司酮方案,甲氨蝶呤、四氢叶酸用药方法同对照组,米非司酮口服(上海新华联制药有限公司)50mg/次,每日2次,持续5d。所有入选者均采取卧床休息,严密监测生命体征,饮食需注意均衡性、营养性,忌凉、辣食物。

1.3 血液学指标

治疗前和治疗后采集两组妇女清晨静脉血清,酶联免疫吸附试验法检测孕酮(P)及β-hCG,试剂盒分别购于南京金益柏生物科技有限公司和长沙达尔锋生物科技有限公司,HumaStar 600全自动生化分析仪为胡曼诊断产品(北京)有限公司生产,瑞士Tecan Infinite F50酶标仪Infinite F50。

1.4 临床疗效

记录临床症状、体征变化,治疗后结合彩超以及实验室检验分为：①治愈,临床症状、体征消失,B超提示孕囊缩小＜50%,胚胎死亡,β-h CG水平接近或恢复正常范围；②有效,临床症状、体征改善,胚胎死亡,β-h CG水平明显下降但未恢复正常范围；③无效,临床症状、体征未改善,胚胎继续生长,β-hCG水平不变或加重。总有效为痊愈、显效及有效。治疗前后采用欧洲癌症研究与治疗组织QLQ-C30量表[8]评定,分数越高生活质量越差；记录出血、住院、血清β-hCG转阴及月经恢复等时间,以及发热、胃肠道不适、口腔炎及转氨酶升高等不良反应。

1.5 统计方法

以SPSS 19.0软件分析,血清激素水平及QLQ-C30量表评分以()表示,采用t检验；计数资料以(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

观察组35例,年龄(28.7±2.4)岁(24～39岁),孕(2.5±0.4)次(1～5次),距上次剖宫产(3.1±0.7)年(1.5～7.0年)；对照组35例,年龄(28.8±2.4)岁(23～40岁),孕(2.6±0.4)次(1～4次),距上次剖宫产(3.1±0.7)年(3.0～7.0年)。两组比较无差异(P＞0.05)。

2.2 血清性激素

治疗后两组血清P、β-hCG水平均治疗前降低,且观察组低于对照组(P＜0.05)。见表1。

表1 治疗前后两组激素水平对比()

表1 治疗前后两组激素水平对比()

*与治疗前比较 #与对照组比较 t1/P1为对照组治疗前后对比t2/P2观察组治疗前后对比 t3/P3两组治疗后对比 P＜0.05

指标 对照组 治疗前 治疗后观察组 治疗前 治疗后t 1/P 1 t 2/P 2 t 3/P 3 P(nmol/L) 27.35±4.56 6.75±1.43* 27.29±4.27 5.17±1.19*# 27.423/0.000 31.289/0.000 5.641/0.000 β-hCG(μg/L) 567.82±149.82 124.50±21.04* 562.30±150.07 102.47±20.65*#18.735/0.000 19.029/0.000 4.931/0.000

2.3 生存质量状况

与治疗前比较,两组治疗后躯体功能、社会功能、认知功能、情绪功能以及角色功能等生存质量QLQ-C30评分均降低,且观察组评分低于对照组(P＜0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组生命质量核心量表QLQ-C30指标对比(分，)

表2 治疗前后两组生命质量核心量表QLQ-C30指标对比(分，)

*与治疗前比较 #与对照组比较 t 1/P1对照组治疗前后对比 t 2/P 2观察组治疗前后对比 t 3/P 3两组治疗后对比 P＜0.05

组别 躯体功能 社会功能 认知功能 情绪功能 角色功能对照组 治 疗 前 78.5±7.6 65.5±8.1 75.6±6.1 75.5±8.1 72.5±7.2 治 疗 后 66.8±6.5* 54.7±7.7* 69.8±5.5* 68.0±7.7* 65.4±7.0*观察组 治 疗 前 78.4±7.6 65.5±8.2 75.5±6.1 75.5±8.0 72.6±7.3 治 疗 后 55.1±6.1*# 44.2±7.4*# 64.1±5.1*# 60.3±7.6*# 58.6±6.9*#t 1/P 1 7.247/0.000 6.451/0.000 4.396/0.000 4.452/0.000 4.589/0.000 t 2/P 2 15.239/0.000 12.258/0.000 9.471/0.000 9.123/0.000 9.135/0.000 t 3/P 3 8.082/0.000 6.174/0.000 5.104/0.000 4.679/0.000 4.459/0.000

2.4 两组临床症状、体征指标

表3可见,对照组出血、住院、β-hCG转阴以及月经恢复等时间均高于观察组(P＜0.05)。见表3。

2.5 临床疗效及不良反应

对照组治愈15例,有效10例,有效率71.4%(25例)；观察组治愈19例,有效13例,有效率91.4%(32例)；对照组总有效率低于观察组(P＜0.05)。治疗期间两组均未出现中断治疗、死亡、失访及严重不良反应病例,对照组发热、白细胞降低等发生率高于观察组(P＜0.05)。见表4。

表3 两组各指标时间比较(d，)

表3 两组各指标时间比较(d，)

*与对照组比较P＜0.05

组别 例数 出血 住院 β-hCG转阴 月经恢复对 照 组 35 17.3±4.6 30.1±4.1 30.3±6.6 70.6±6.5观 察 组 35 11.9±4.0* 16.9±3.2* 16.5±4.5* 63.3±5.4*t 5.687 15.826 12.128 5.682 P 0.000 0.000 0.000 0.000

表4 两组治疗期间不良反应比较[例(%)]

3 讨论

瘢痕妊娠具有起病急、病情危重等特点,临床发生率近0.05%[9],常规清宫手术可能导致血管破裂,出血量大难以控制,危及生命,甚至需要完全切除子宫,导致再次生育功能丧失；发病机制与子宫壁破坏、滋养细胞、损伤与炎症等有一定相关性[10]。临床危险程度高,缺乏特异性,易导致误诊和误治,需采取有效手段终止妊娠,保留再次生育功能[11]。

剖宫产瘢痕妊娠恢复的关键在于早期治疗,尤其是在妊娠8周内,绒毛着床浅,子宫瘢痕部位肌层较厚,治疗风险较低,成功率增高[12]。随着阴道超声技术发展及放射免疫β-hCG测定,越来越多的瘢痕妊娠早期被诊断,为药物治疗创造了条件。瘢痕妊娠一般根据患者情况确定终止妊娠手段。近年来临床保守治疗药物通常以甲氨蝶呤联合四氢叶酸为主[12]。其主要阻断、干扰基因合成,抑制滋养细胞生长发育,局部用药早期治疗疗效较好[13-14]。四氢叶酸联合应用有助于降低甲氨蝶呤治疗过程所致不良反应[15]。据报道甲氨蝶呤联合四氢叶酸治疗异位妊娠,具有疗程短、疗效高以及安全性高等优点,患者易于接受[16],二者联合应用可作为剖宫产瘢痕妊娠治疗的首选措施。近年来米非司酮被广泛用于终止妊娠[17]。探讨甲氨蝶呤联合四氢叶酸、米非司酮用于终止瘢痕妊娠有重要探讨价值。

临床对瘢痕妊娠患者多根据孕囊大小、HCG水平以及孕囊种植部位等采取相应治疗措施。血BHCG含量变化是瘢痕妊娠有效疗效监测指标,孕酮是维持正常妊娠必需激素,二者异常变化对指导瘢痕妊娠临床治疗具有重要意义。本次研究,四氢叶酸肌注联合甲氨蝶呤局部用药、口服米非司酮对孕周≤8周瘢痕妊娠疗效更佳,可显著改善患者生活质量,不良反应更低。但由于本次观察受到时间和样本量限制,对孕周＞8周瘢痕妊娠患者安全性及临床疗效尚需进一步研究。