我国特殊医学用途配方食品批准情况分析与开发建议

2020-08-22

食品与药品 2020年4期

（山东省药学科学院，山东济南 250101）

特殊医学用途配方食品（简称特医食品），是为了满足进食受限、消化吸收障碍、代谢紊乱或特定疾病状态人群对营养素或膳食的特殊需要，专门加工配制而成的配方食品。特医食品必须在医生或临床营养师指导下，单独食用或与其他食品配合食用[1]。

2015年修订的《食品安全法》第七十四条，明确特医食品的“食品”身份，将其与保健食品、婴幼儿配方食品作为特殊食品，实行严格监管。2018年新修正的《食品安全法》重申上述条款。2016年3月7日，原国家食品药品监督管理总局发布《特殊医学用途配方食品注册管理办法》，自2016年7月1日起施行。2017年4月，原国家食品药品监督管理总局成立特殊食品注册管理司，负责特医食品注册管理。2018年9月，国家市场监督管理总局将特殊食品产品注册、生产经营许可、日常监管等职能集中起来，设立特殊食品安全监督管理司，开启了特殊食品全环节、统一监管的新阶段。本文简述我国特医食品分类与注册管理制度，分析特医食品批准情况与开发难点，并提出开发建议。

1 我国特医食品分类及其注册管理制度

特医食品是为无法进食普通膳食或疾病状况下，日常膳食无法满足营养需求的人群，提供营养支持的特殊食品。根据使用人群的营养需求不同，我国特医食品划分为适用于0～12月龄的婴儿特医食品和适用于1岁以上人群的特医食品，同时发布了相应的通则，即《特殊医学用途婴儿配方食品通则》（GB25596-2010）与《特殊医学用途配方食品通则》（GB29922-2013）。此外，为了加强特医食品的生产质量管理，国家还颁布了《特殊医学用途配方食品良好生产规范》（GB29923-2013）。

婴儿特医食品，是针对患有特殊紊乱、疾病或医疗状况等特殊医学状态婴儿的营养需求，设计制成的粉状或液态配方食品。婴儿特医食品包括6种，即无乳糖或低乳糖配方食品、乳蛋白部分水解配方食品、乳蛋白深度水解配方食品或氨基酸配方食品、早产或低出生体重婴儿配方食品、氨基酸代谢障碍配方食品和母乳营养补充剂[2]。

1岁以上人群特医食品，包括全营养配方食品、特定全营养配方食品、非全营养配方食品[1]。其中，全营养配方食品，是指可作为单一营养来源满足目标人群营养需求的特医食品。由于营养素指标差异，1岁以上人群的全营养配方食品，又分为1～10岁人群与10岁以上人群全营养配方食品[1]。1～10岁人群全营养配方食品主要用于生长发育不良的少年儿童。特定全营养配方食品，是指可作为单一营养来源满足目标人群在特定疾病或者医学状态下营养需求的特医食品。GB29922-2013附录A列出了13种常见的特定全营养配方食品[1]。GB29922-2013问答中明确规定了其中8种特定全营养配方食品的可调整营养素含量技术指标，包括糖尿病全营养配方食品，慢性阻塞性肺病全营养配方食品，肾病全营养配方食品，恶性肿瘤全营养配方食品，炎性肠病全营养配方食品，食物蛋白过敏全营养配方食品，难治性癫痫全营养配方食品，肥胖减脂手术全营养配方食品。另外5种特定全营养配方食品，包括肝病全营养配方食品，肌肉衰减综合征全营养配方食品，创伤、感染、手术及其他应激状态全营养配方食品，胃肠道吸收障碍、胰腺炎全营养配方食品，脂肪酸代谢异常全营养配方食品，因营养素调整证据不充分，未规定调整范围[3]。非全营养配方食品，又称为组件类产品，包括蛋白质组件、脂肪组件、碳水化合物组件、增稠组件、电解质配方、流质配方和氨基酸代谢障碍配方。非全营养配方食品，只能满足目标人群的部分营养需求，不适于作为单一营养来源，可与普通食品或其他特殊膳食食品共同使用[1]。

特医食品在国际上已有30多年的使用历史，因产品本身问题出现的不良反应很少。该类产品的使用风险多来自于长时间误用和滥用。为了规避这种风险，法规规定特医食品必须在医生或临床营养师指导下使用。

特医食品并非新鲜事物。早在上世纪八、九十年代，特医食品就以肠内营养制剂形式在国内流通、使用，其生产与进口主要被作为化学药品进行监管。此外，还有一些市场份额占比较小的国内品牌产品，如三九药业、广州力衡、西安力邦、浙江海力、广州纽健、广州邦世迪、上海冬泽、杭州纽曲星等，以匀浆膳、营养粉、固体饮料等普通食品形式，在大医院营养科使用。由于当时我国没有此类产品标准，市场准入与监管缺乏法条依据，特别是以普通食品身份存在的产品，管理松散，质量良莠不齐。

2015年修订的《食品安全法》赋予特医食品独立身份与法律地位，是具有划时代意义的重大事件。从此国内外企业面对相同的市场准入与监管环境，迫使国内特医食品注册企业研发、生产、检验条件与能力升级。

2 我国特医食品注册批准情况分析

2.1 批准情况

截至2019年底，我国共批准特医食品44种。批准数据汇总见表1。

表1 我国特医食品批准数据统计

2.2 现状分析

就批准产品类别而言，6类婴儿特医食品、1～10岁与10岁以上全营养配方食品，均有批准。44个获批产品中，婴儿特医食品29种，占比近66 %，6类婴儿特医食品全涵盖。29种批准婴儿特医食品中，早产/低出生体重婴儿配方食品最多，达到11种，其次为无乳糖/低乳糖配方，达到6种。1～10岁人群特医食品4种获批，其中3种为全营养配方食品，另一种为苯丙酮尿症人群代谢障碍产品。10岁以上人群特医食品11种获批，其中全营养配方食品8种，非全营养配方食品3种。

4种获批的非全营养配方食品，江苏恒瑞与英国SHS公司各2种。江苏恒瑞的获批产品为2种10岁以上人群的电解质配方食品。SHS公司的2种获批产品均为苯丙酮尿症代谢障碍产品，分别为1～10岁人群的纽贝福和10岁以上人群的纽贝臻。该公司还有一种适用于0～12月婴儿苯丙酮尿症代谢障碍的纽贝瑞获准进口，使得SHS产品覆盖了苯丙酮尿症代谢障碍的全生命周期。

特定全营养配方食品仍未见批准，或许与配套文件发布推进缓慢有关。2016年7月1日开始执行的《特殊医学用途配方食品注册管理办法》规定：申请注册特定全营养配方食品，需进行临床试验，提交临床试验报告。临床试验应当按照特殊医学用途配方食品临床试验质量管理规范开展。2016年11月1日原国家食品药品监督管理总局正式发布了《特殊医学用途配方食品临床试验质量管理规范（试行）》。直至2019年10月11日，国家市场监督管理总局才发布糖尿病，肾病和肿瘤临床试验技术指导原则（2019年第43号公告）。

就注册获批企业而言，国内企业获生产批件16种[含雀巢健康（中国）1种]，占比36.4 %；国外企业获进口批件28种，占比63.6 %，占绝对优势。国内外企业差距显著。国外企业中，Nestle获得9个进口批件，加上雀巢健康（中国）获得的1个国产批件，占获批产品的22.7 %。其次是Abbott，获得8个进口批件。SHS与美赞臣分别有4个和3个产品获批，韩国Pyeongtaek获得2个批件，Wyeth与Milupa分获1个批件。国内企业中，青岛圣元营养食品有限公司获得5个批件，杭州贝因美母婴食品有限公司有3个产品获批，江苏恒瑞与杜尔伯特伊利各获得2个批件，天津澳新乳业、南通励成生物与吉林麦孚各有1个产品获批。

目前来看，特医食品标准、检测项目与生产条件等，与同属特殊食品的婴儿配方食品更接近，这或许是国内乳品企业获得特医食品批件数显著多于制药企业的原因之一。制药企业与医疗行业联系紧密，对疾病了解更深入，在特定全营养配方食品研发方面更具优势。就批准产品剂型而言，液体剂型4种产品，占比不及10 %。除江苏恒瑞的2种电解质配方外，液体剂型还有Abbott Laboratories的喜康宝贝育早产/低出生体重婴儿配方奶和雀巢健康（中国）的佳膳佳立畅全营养配方食品，保质期均为12个月。其余40种均为粉状产品，保质期18～36个月不等。

值得注意的是，特医食品注册管理办法实施前，占据国内90 %市场份额的费森尤斯卡比华瑞制药公司与纽迪希亚制药（无锡）公司，仍未见获得特医食品批件。至2019年底，国家药品监督管理局的药品项下仍可检索到上述公司的肠内营养制剂。按现行法规，这些产品多数属于特定全营养配方食品。申请特定全营养配方食品注册，需进行临床试验。上述两家公司未获得特医食品批件，究竟是受制于某些疾病的临床试验指导原则公布缓慢，抑或是临床试验耗时长，尚不清楚。

2.3 难点分析

特医食品行业是一个涉及食品科学、临床营养学、临床医学、食品加工技术、食药机械自动化控制技术与食品安全检测技术的多学科交叉产业。由于我国特医食品法规、标准和生产规范近几年才逐步完善，国内特医食品企业无论在产品研发基础条件、生产设备设施、检验条件硬件建设方面，还是从原料、产品配方设计、生产工艺过程控制到成品质量控制等软件能力建设方面，与国外先进企业相比，均存在一定差距。

2.3.1 软硬件能力建设 2016年7月开始执行的《特殊医学用途配方食品注册管理办法》突出了生产企业的主导作用，规定国内产品注册申请人应当是生产企业，并对研发、生产能力与检验能力提出较高要求。申请人应设立特医食品研发机构并配备专职的产品研发人员，研发机构中应当有食品相关专业高级职称以上或相当专业能力的人员。申请人必须自建生产线，配备食品安全管理人员和食品专业技术人员，执行特医食品良好生产规范，健全食品安全管理体系[4]。核查机构对申请人的研发能力、生产能力、检验能力等情况进行核查，并出具核查报告。2019年1月29日，国家市场监督管理总局发布《特殊医学用途配方食品生产许可审查细则》，规定生产企业应当按照批准注册的产品配方、生产工艺等技术要求组织生产。仅有包装场地、工序、设备，没有完整生产工艺条件的，不予生产许可[5]。

特医食品的主要剂型有两类，即固体剂型与液态乳剂。固体剂型以粉剂为主，也有企业在研究细颗粒剂[6]。粉剂生产工艺有干法工艺与干湿法复合工艺两种[7]。干法工艺指将粉状原料通过物理混合的方式，得到营养素分布均匀的粉状产品生产工艺。干湿法复合工艺，是指热稳定原料通过溶解、均质、杀菌、浓缩、喷雾干燥工艺制成粉状基料，再通过干法混合混入热敏营养成分的生产工艺[8]。特医食品，特别是婴儿特医食品粉剂营养成分、生产条件与婴儿配方奶粉接近[8]，因此可使用婴儿配方奶粉设备生产特医食品粉剂。这也是青岛圣元与杭州贝因美等研发、生产、质量管理体系完备的婴儿配方奶粉企业，研制、注册特医食品粉剂先人一步的原因。

目前，国内没有生产特医食品乳剂产品的专业成套设备供应。计划注册生产乳剂特医食品的企业，可借鉴药用乳剂乳化设备、食品饮料高压均质设备与乳品超高温瞬时灭菌设备，组合装配生产线。但调试难度大，周期长。

2.3.2 原料与配方设计特医食品标准涉及蛋白质、脂肪、碳水化合物、膳食纤维、维生素和矿物质，营养成分达40多种。《特殊医学用途配方食品注册申请材料项目与要求（试行）》（2017修订版）规定，特医食品中“不得添加标准中规定的营养素和可选择成分以外的其他生物活性物质”[9]。因此，使用成分复杂的新食品原料和药食同源中药材研制特医食品，是不符合要求的。特医食品生产原料要选择营养素单一、营养成分明确的食品原料、食品辅料、营养强化剂和食品添加剂，并符合相应食品安全国家标准。特医食品企业要对产品配方中的原辅料进行多批次检验，并建立原料供应商审计制度，确保原料质量稳定。

配方设计是特医食品产品开发的难点之一。配方设计者不仅要精通营养学与食品加工技术，还要通晓临床营养学与临床医学知识，关注临床需要。配方设计既要了解各种原料的营养特点、加工特性及相互影响，如矿物质会加速不饱和脂肪的氧化和维生素衍生与降解，还要针对不同疾病人群的代谢特点与营养素需求设计产品。国内医学教育与临床实践重治疗轻营养，临床营养学人才缺乏，科研水平与发达国家差距大，制约我国特医食品行业发展。短期内国内特医食品生产企业仍将处于仿制进口产品阶段。

2.3.3 生产技术与工艺如前所述，目前国内批准的特医食品以粉剂为主，国外上市产品液体乳剂近50 %。这固然与饮食习惯（国外耐凉食、国内喜热饮）有关，也与国内企业乳剂生产技术不成熟密不可分。如何保证乳剂在12个月的保质期内油水不分层与各营养成分的稳定性，是国内特医食品产业面临的巨大挑战。多次循环高压均质工艺，可减小分散相（油相）粒径。配方添加增稠剂，可提高乳剂混悬稳定性。超高温瞬时灭菌，可减少蛋白质变性与高温下油相微粒聚集。灭菌后高压均质，利于增加乳剂稳定性。

固体粉剂生产的技术难点，在于维生素、微量元素等微量营养素混合不均匀、矿物质沉降及产品冲调分散性差。这是干法生产工艺的共性问题。干湿法复合工艺生产固体粉剂，工艺复杂，也存在热敏性原料最终混入时的不均匀缺陷。作者认为可采用分别制备细颗粒，最后混合的方式，解决上述问题。首先将部分可溶性矿物质与可溶性膳食纤维混合溶解，作为黏合剂，搅拌下喷雾至不溶性膳食纤维中，制成细颗粒；不溶性矿物质与部分预胶化淀粉混匀，吸附脂肪与脂溶性维生素后，用淀粉糊作黏合剂，制成细颗粒；水溶性维生素、短肽或氨基酸与益生元等混合溶解后，搅拌下喷雾至蛋白粉中，制成细颗粒；干燥后按比例混合。细颗粒混合工艺不仅可减少静电吸附，解决粉剂产品包装过程中流动性不佳的问题，还可改善冲调分散性，避免结块。针对矿物质沉降问题，还可选用轻质碳酸钙等低密度原料，减小原料间密度差。为减少某些维生素与不饱和脂肪酸氧化，产品可采用单餐量真空包装形式；同时避免因大包装产品在储藏、运输过程中发生矿物质沉降所致的营养素摄入不均衡。

3 开发建议

按照现行政策，特医食品必须在医生或临床营养师指导下使用。所以，医院是特医食品的主要使用场所。因此，针对发病率高、患者营养不良比率高、住院治疗比率高的特定全营养配方食品，市场空间更大。如前所述，申请注册特定全营养配方食品，需进行临床试验。2016年11月1日开始执行的《特殊医学用途配方食品临床试验质量管理规范（试行）》规定，特医食品临床试验应采用随机对照试验。临床试验用对照样品应当是已获批准的同类别特定全营养配方食品。如无该类产品，可选择已获批准的全营养配方食品或相应类别的肠内营养制剂。为充分评估试验用产品安全性，试验组研究例数不少于100例。试验观察时间不少于7天。观察指标包括安全性（耐受性）指标、营养充足性和临床效果观察指标[10]。可见进行特医食品临床试验花费不菲。

申请注册全营养与非全营养配方食品，无需进行临床试验，可缩短研发周期，降低研发费用。因此，特医食品开发建议首选不需要进行临床试验的全营养与非全营养配方食品；次选住院治疗病例多、营养不良发生比率高的特定全营养配方食品；适时开发老年人全营养配方食品。针对发病率高、住院比例低的糖尿病与肥胖人群，建议开发辅助降血糖与减肥保健食品。

3.1 全营养与非全营养配方食品

吉林麦孚开发的麦孚畅清，是一种低膳食纤维全营养配方食品，用于肠镜检查前与需要肠道准备的外科手术前净肠人群补充营养，值得关注。

非全营养配方食品无法独立满足目标人群的营养需求，多数产品需在医生或临床营养师的指导下配合使用，但也有例外。如江苏恒瑞获批的两个非全营养配方食品，都属于手术前补糖盐、净肠的电解质配方产品，使用时无需调配。据统计，2016年全国手术量前100家医院手术例数超过591万例，排名第一的郑州大学第一附属医院年手术量达25万例，全年手术例数超过10万例的医院数量达到7家。可见全国手术病例数量之多，这种手术前净肠产品市场之大。类似产品还有流质配方非全营养产品，用于术后病人与胃肠疾病患者。

3.2 肿瘤与肾病病人特医食品

3.2.1 肿瘤特医食品我国是肿瘤高发国家。肿瘤治疗方面，我国与发达国家营养治疗的差距较大。中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会《常见恶性肿瘤营养状况与临床结局相关性研究，INSCOC》指出：我国67 % 住院肿瘤患者存在中、重度营养不良[11]。约20 %的恶性肿瘤病人直接死于营养不良[11]。因此，开发肿瘤病人用特医食品，可改善肿瘤患者的营养状况，提高治疗依存性，延长生存期。

肿瘤病人特医食品配方宜高脂肪低碳水，适量添加具有增强免疫力功能的精氨酸、谷氨酰胺、支链氨基酸和可减轻炎症反应的多不饱和脂肪酸。

3.2.2 肾病特医食品慢性肾病是指各种原因引起的肾脏结构或功能障碍病史在3个月以上的疾病。肾炎（如肾小球肾炎、肾盂肾炎）、糖尿病肾病与高血压肾病为慢性肾病的主要病因。慢性肾病营养不良主要表现为蛋白质能量消耗，其发生率透析前为60.1 %～86 %，血液透析患者发生率大于50 %，腹膜透析患者发生率60 %左右[12]。慢性肾病与营养不良可互为因果[13]。适宜的营养支持不仅能缓解慢性肾病症状（水肿、低蛋白血症、高脂血症与尿毒症），延缓慢性肾病进展，还可保护肾脏功能，提高生存质量，延缓透析时机，减少医疗费用，延长预期寿命。

慢性肾病患者蛋白营养不良，必需氨基酸不足，非必需氨基酸过多，发生胰岛素抵抗，糖耐量降低，甘油三酯升高，水、钠、钾、磷代谢紊乱。对慢性肾病患者，高蛋白营养会加速肾衰、尿毒症与代谢性酸中毒等。高热量可减少蛋白质分解供能，减轻氮质血症。因此非透析肾病配方，宜高能量（≥35 kcal/kg·d-1）、高碳水（低生糖指数）、低蛋白（0.6～0.8 g/kg·d-1，优质蛋白50 %～70 %）、限制脂肪、低钠、低钾、低磷。α-酮酸可促进必需氨基酸再合成，减轻氮质血症，其在延缓肾功能衰竭进展中的作用优于必需氨基酸[14]。对透析慢性肾病患者，为补充透析所致氨基酸、葡萄糖与维生素的损失，在足热量（30～35 kcal/kg·d-1）前提下、宜高蛋白（1.2～1.3 g/kg·d-1，优质蛋白50 %以上）、高碳水，限制脂肪与胆固醇，控制水、钠、钾、磷，补充维生素。

3.3 老年人全营养配方食品

鉴于10岁以上人群全营养配方食品适用人群年龄跨度较大，《特殊医学用途配方食品通则GB29922-2013》问答中指出，各企业可以结合临床实际需要研发适合不同年龄段的产品，如产品标识为适用于50岁以上、65岁以上人群，其技术指标均应符合标准中10岁以上人群产品的要求[3]。

目前，国家食品安全标准老年食品通则正在征求意见。参照老年食品通则标准的营养要求，针对老年人肌肉减少、骨密度与消化能力下降等特点，适时开发增加短肽与钙含量的全营养配方食品，用于体弱、长期卧床患者，长期营养素摄入不足的老年营养不良人群，也是一个开发方向。当然，也可申请注册增强免疫力、增加骨密度的保健食品，但需要进行保健功能试验。申请注册全营养配方食品，不需要进行临床试验，成本较低。杜尔伯特伊利乳业公司获批的欣活特殊医学用途全营养配方粉，就是针对45岁以上人群肠胃功能减退，心脑血管病频发，骨质疏松等现状研制的全营养配方食品。

3.4 糖尿病与肥胖保健食品

进入二十一世纪，我国糖尿病与肥胖发生率增加显著[15]。糖尿病与肥胖都属于生活方式疾病，其发生与发展主要与能量（来源于淀粉与饱和脂肪）摄入过多、膳食纤维摄入与运动不足有关。延缓糖尿病与肥胖进程需要长期干预，单一营养素或营养因子作用有限，全营养素与运动共同干预效果更好。除非重病期，糖尿病与肥胖人群基本不住院。因此，预计在医师与临床营养师指导下使用的特医食品，销量有限。

辅助降血糖与减肥功能，都在保健食品的保健功能范围之内。参照糖尿病病人、肥胖与减脂手术病人的特定全营养配方食品的营养要求，研制、注册保健食品，优选复合营养粉、饼干等携带方便的常规食品形态。为防止脂类氧化与维生素流失，宜采用单餐量真空包装。该类产品可在商超、药店销售，市场空间更大。

3.4.1 辅助降血糖保健食品目前国内批准辅助降血糖保健食品功效成分以苦瓜、桑叶及其提取物为主。单一营养因子作用有限，效果不理想。某些号称具降糖作用的高纤食品，为了掩盖纤维素粗糙口感添加大量饱和脂肪，实为高饱和脂肪食品，不仅降糖效果不佳，还会加重高血糖人群的代谢紊乱，危害极大。

2型糖尿病的发生固然与遗传、熬夜、精神压力大、久坐不动等因素有关，但是患者膳食营养不均衡与体内胰岛素敏感性低也是血糖升高的主要原因。参照糖尿病人特医食品的营养要求，作者使用低生糖指数大豆、绿豆或藕粉作为部分原料，制成低生糖指数产品；控制饱和脂肪供能比低于10 %；同时添加增强胰岛素敏感性的铬元素，辅以具调节肠道菌群的菊粉或低聚异麦芽糖，制成无糖高纤食品。上述产品可稳定血糖、纠正代谢紊乱，适于高血糖人群长期食用，拟申请注册辅助降血糖保健食品。

3.4.2 减肥保健食品能量摄入小于能量消耗才能减肥。节食减肥会降低基础代谢率、加速肌肉流失、有害健康。在控制能量摄入的前提下，运动减肥才是正道。

有氧运动同时补充丙酮酸钙与左旋肉碱，利于分解脂肪为机体供能，更易于达成减脂目标。减肥过程必然伴随肌肉流失。补充短肽有利于修复运动减肥所致的肌肉损伤，减少肌肉流失。补充谷氨酰胺可缓解运动疲劳、增强免疫力；β-羟基-β-甲基丁酸钙可促进肌肉蛋白合成，利于增肌。作者参照肥胖与减脂手术病人的全营养配方食品营养要求，添加上述营养因子，研制高蛋白减脂增肌产品，申请注册减肥保健食品，配合运动，必能控制体重、增进健康。