患儿血清25-羟基维生素D 和免疫球蛋白对阳性哮喘预测指数的临床意义

阮继锋 胡国梅 卿春荣

( 东莞同济光华医院 广东 东莞 523000）

目前众多研究已经表明包括哮喘在内的一些肺部疾病,某种程度上与维生素D 的缺乏或不足有一定的关系。其中6岁过后仍有近1/3 的患儿患上哮喘，且近8 成的哮喘患者是源于婴幼儿期[1]。近年来越来越多的国内外学者重视起儿童支气管哮喘与儿童体内维生素D 含量之间的关系[2-3]。已有研究证实,维生素D 会在婴幼儿支气管哮喘的产生和发展以及机体免疫调节等方面产生某种不良效果[4]。本文对研究哮喘预测指数(API)为阳性的患儿，检测其体内的血清25-羟基维生素D3(25(OH)D3)含量变化，旨在进一步探讨儿童体内25(OH)D3 含量和其支气管哮喘发作之间的关系。

1.资料和方法

1.1 一般资料

选取2017 年10 月—2019 年6 月(近20 个月)在光华医院儿科门诊就诊或住院反复喘息的患儿,选取的标准为： 1)合格年龄为一周岁至三周岁之间；2)咳嗽或者喘息反复，一般大于3 次的；3)在选拔的前一个月内不曾使用糖皮质激素治疗的。排除标准为：1)患儿本身血管先天性畸形，或者有气道方面的疾病或是其气管内存在异物；2）患儿的支气管或肺发育不良的、存在畸形的胸廓或者其他肺功能疾病。患儿根据API 值分为API 阳性组（阳性组）和API 阴性组（阴性组）两组，判断的标准如下：在近1 年内喘息发作的次数≥4 次的，并且参考是否有危险因素，主要因素1 项以上或者次要因素2 项以上的即为阳性。其中主要危险因素有：1)父母一方曾有哮喘病史；2)患者为特应性皮炎，且获得确诊；3)有依据显示患者是变应原吸入导致的过敏。次要危险因素有：1) 有依据显示患者的过敏是食物摄入导致的；2)患者外周静脉血中的嗜酸粒细胞比例加大，达到≥4%；3)该喘息和感冒无关[5-6]。在征求参与者的监护人同意并签署了知情同意书（该知情书已获得本院医学伦理委员会的审核和批准）后，选取124 例儿童参加该研究，其中阴性组有60 例婴幼儿,阳性组有35 例婴幼儿，29 例儿童常规体检正常作为对照组。比较三组儿童的年龄、体重、母乳喂养和性别等方面后发现,其差异均不存在统计学意义。

1.2 检测的项目

主要有吸入性过敏原检测、食物过敏原检测、嗜酸性粒细胞计数检测、总IgE 和25(OH)D 水平检测。阳性组需口服维生素D700U6 个月后进行复查。过敏原和总IgE 水平采用罗氏公司Cobas E411 的电化学发光法来测定,并采用胶体金免疫层析法测量25(OH)D 含量,并严格按照试剂盒的相关说明来进行检测步骤。

1.3 通过对指标的观察

比较三组婴幼儿的血清25(OH)D3 含量和总IgE 水平之间的关系。

1.4 统计学分析

采用SPSS 软件来分析，用百分率(%)来表示计数，用χ2来检验组间的比较；计量采用(±s)来表示,采用t检验来比较两组之间的差异，单因素方差分析则用于多组间的比较。通过Pearson 方法来对组间的相关性进行分析，并以P＜0.05 是否成立来判断差异是否具有统计学意义

2.结果

2.1 将三组间的25(OH)D 数值进行比较后,发现阳性组（24.76±8.88）ng/ml 最低,对照组为（36.79±4.10）ng/ml 要远高于阴性组的（25.09±8.80）ng/ml,三者差异存在统计学意义(P＜0.05)。另外总IgE 的平均数值对比顺序由低到高的排序分别为对照组（150.83±337.12）IU/ml、阴性组（183.93±812.87）IU/ml 和阳性组（438.16±532.72）IU/ml,对照组与阳性组比差异存在统计学上面的意义(P＜0.05)。通常当儿童体内25(OH)D 含量在10ng/ml 和25ng/ml之间时就认定其维生素D 是缺乏的[7],因此可以看出三组的缺乏发生率分别是阳性组(62.85%)、对照组(0%)和阴性组(56.67%),差异上具存在统计学的意义(P＜0.05),见表1。

表1 三组血清25(OH)D 与IgE 水平比较（±s）

表1 三组血清25(OH)D 与IgE 水平比较（±s）

注：阴性组和对照组对比为*，阳性组和对照组对比为**，阳性组和阴性组对比为 ***。

项目 例数 25（OHD）D 水平（ng/ml） 25（OHD）D 水平<25ng/ml,n(%) 总IgE 水平阴性组 60 25.09±8.80 34（56.67） 183.93±812.87阳照组 35 24.76±8.88 22（62.85） 438.16±532.72对照组 29 36.79±4.10 0（0.00） 150.83±337.12 t[χ2]* 8.553 26.594 0.270 P* ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 t[χ2 ]** 7.148 27.777 2.642 P** ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 t[χ2]*** 0.175 0.355 0.5447 P*** ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.2 相关性分析

显示阳性组和阴性组患儿体内的25(OH)D 含量和总Ig E水平之间均具有相关性，阳性组(R=-0.254,P=0.000)和阴性组(R=-0.225,P=0.023)。

2.3 预后

在补充维生素D 后的六个月后,阳性组喘息婴幼儿中有61.67%喘息发作次数＜3 次,可将其认定有显著效果.通过相关数据得知,其在补充维生素D 后,25(OH)D 水平会呈现增加趋势,而总Ig E 水平呈现减少趋势,但是二者之间的改变趋势存在一定的相关性.并且增加或减小的幅度越大,可能治愈的几率性就越高,同时患者体内的初始总IgE 水平与25(OHD)D 水平呈现相反的变化趋势。见表2。

表2 阳性补充维D 后指标的变化

3.讨论

3.1 API 作为一项重要的预测工具被广泛运用在儿童喘息诊断的临床上，特别是可以比较准确的预测3 岁内(含3 岁)的哮喘患儿是否会发展成持续性哮喘的危险性大小。通常情况，当API 为阳性时就会建议患儿按照哮喘的标准来进行相应的规范治疗。有研究表明，当患儿API 呈现阳性的时候可能预示其6 ～13 岁间发生哮喘的几率会比同龄普通人升高大约4 ～10 倍，当其API 呈现阴性的时候或许预示其中只有大于5%的人会发生哮喘。根据相关的验证，API 是目前患儿哮喘诊断上的一种简单、廉价以及无创的显性指标，医生可以通过API 来识别哪些患儿有较高的哮喘风险。

3.2 维生素D(Vitamin D)是人体必需的一种营养物质，具有十分重要的调节免疫作用，对某些呼吸道的炎症有减轻的作用且会在某种程度上保护人的呼吸器官[8]。尽管对于支气管哮喘的成因目前还没被完全了解，但认为包含内因和外因两种因素。其中内因主要是指儿童的特殊体质，尤其是遗传因素方面；外因则主要是指来之环境方面的因素，包括各种过敏原、刺激性气体、气候、病毒感染、肺炎支原体感染以及药品和相关的生活条件等。作为一种类胆固醇激素，维生素D 包含维生素D2 和维生素D3 两种，其中又因25(O H)D3 在血清中含量高并且理化性质比较稳定，所以成为临床上目前评估人体维生素D3 的重要指标。另外大多数的免疫细胞里面均存在一种对维生素D 产生作用的关键媒介叫维生素D 受体。通常1，25-(OH)2-D3 是中间产物，维生素D 在进入人体后在肝脏和肾脏中羟化并转化而来，并且其会在人体与维生素受体结合产生广泛生理活性，如调节钙磷的代谢和平衡、促进骨骼的生长、抗炎、抗肿瘤和调节免疫以及对呼吸道重塑的减少、延缓细胞周期和增强糖皮质激素的作用等；有关的研究表明当患儿25(OH)D 的含量降低时其哮喘程度会越严重，其体内的25(OH)D3 在血清中的水平越低，这种趋势和相关文献研究的结论很相似，从某种程度上显示儿童体内25(OH)D3 的水平可能与其支气管哮喘的发生有关。综合表明维生素D 在肺部慢性炎症的出现发展中可能发挥某些作用。因此怀孕期间孕妇补充维生素D 的剂量不足或者其脐带血中25(OH)D 水平过低很可能会是婴幼儿期诱发哮喘的一种重要风险因素。Uysal ol 等发现那些患有反复性喘息的儿童中，其血液中维生素D 含量会显著降低，与非因维生素D 缺乏导致喘息的患儿相比，其需要口服类胆固醇治疗的人数会占比更高。Pras ad]等研究发现维生素D 缺乏的严重度和患儿反复性哮喘的发病率存在一定关系，患儿血清中的维生素D 含量每下降10mg/ml 其哮喘发病率会上升大约7.25%。据在美国进行的一个横断面研究显示,患儿维生素D 含量的显著降低会使其感染上呼吸道炎症的风险明显增加。Beigelman 等的研究发现[9-12],当给样本中的患儿补充一定量的维生素D后其患哮喘的人数会显著降低,且患儿血清中维生素D 的水平比治疗前也有显著的升高,因此表明：婴幼儿体内维生素D含量的缺乏可能会是其哮喘产生的重要原因,通过补充其体内的维生素D 含量来降低急性呼吸道感染以及由其诱发的哮喘发病率,将会是一种有效手段。

3.3 IgE 作为一种免疫球蛋白当与其受体结合后可能会活化、转移或聚集多种炎性细胞，并使得多种介质和细胞因子被炎性细胞释放。当IgE 介入的免疫机制后，其会导致气道发生高反应性这就使该哮喘发病的可能过程[13]。某些研究发现血清总IgE 水平和支气管哮喘急性发作期病情程度的严重度会存在正相关性,维生素D 水平和支气管哮喘急性发作期病情严重程度之间也存在负相关[14-15]。与本结果类似,探究其原因或许是体内代谢免疫紊乱时产生的IgE水平升高后，炎症反应也会一起出现，但维生素D 可以对炎症因子有效抑制，当炎症加重后维生素D 的消耗也在加剧，其含量会越来越低。

3.4 近年来的研究揭示细胞因子在哮喘的发作过程中可能具有重要的调节作用，其引起I gE 水平的持续升高或许是人体哮喘被引发的重要原因之一。IgE 这种在人体呼吸道和消化黏膜固有层中被浆细胞合成的免疫球蛋白，只有在哮喘患者以及呼吸道感染者体内才会大量存在,而在健康人体中几乎没有。据研究显示： 机体致敏状态的出现是由于肥大细胞结合了血清中的IgE 和嗜碱性粒细胞。另有研究发现当血清IgE 不能与肥大细胞进行结合,就会抑制炎症细胞产生向气道方向运动的趋势,进而稳定肥大细胞并抑制其脱颗粒和释放介质,使得机体气道炎性反应会适度减轻,且有效抑制哮喘的发作。通过进一步探讨血清中I gE 水平和哮喘发作之间可能存在的相关性,进一步深入了解哮喘的发病机制,并可能为哮喘疾病后期的科学治疗提供某种可靠的依据。

本次时间短,补充维生素D 的时间仅为6 个月,因此在揭示使用维生素D 治疗以及儿童气管哮喘的预防之间是如何作用的机制上，需要开展一些列大样本、多中心和双盲对照的研究来进一步阐明。尽管维生素D 具有预防病毒感染，诱导Tregs 和增强糖皮质激素 等临床作用，并且可以通过预防过敏来降低哮喘的发病率进而辅助治疗，但维生素D 如何起作用的机制仍然是个谜,仍旧需要在如何调节哮喘免疫以及重新塑造患儿气道方面加深研究。尽管给哮喘患者补充维生素D 以后会有一定程度的好转，但仍需通过进一步的深入和探讨来决定是否应将其作为哮喘治疗的一种常规手段。