重症过敏性哮喘应用奥马珠单抗联合特异性免疫治疗获显著疗效一例报告

薛小敏，墨玉清，蔡慧，宋惜夕，叶伶，金美玲

重症哮喘是指在过去的一年中，即使使用全球哮喘防治倡议(GINA)建议的第4或第5级哮喘药物治疗，哮喘症状仍无法控制或药物减量时再次恶化的哮喘。重症哮喘的患病率约为5%～10%[1]，此部分患者住院和急诊就医频率明显高于轻中度哮喘患者，导致疾病诊治过程中卫生资源消耗巨大，造成严重社会经济负担，是哮喘致残、致死的主要原因。近年来开发的多种生物靶向治疗药物为重症哮喘的治疗提供了更多的选择，奥马珠单抗是第一个在国内外上市，用于哮喘治疗的抗IgE单抗，研究显示奥马珠单抗可以减少重症哮喘的急性加重率，也可在一定程度上改善生活质量、哮喘症状和肺功能等[2]。

在哮喘治疗中，特异性免疫治疗是针对过敏性哮喘的唯一可能改变疾病自然进程、阻止疾病进展的针对病因的治疗方法。通常特异性免疫治疗主要用于轻中度过敏性哮喘，重症过敏性哮喘往往是特异性免疫治疗的禁忌证，从而错失可以改变疾病进程的病因治疗方法。

本文报告一例应用奥马珠单抗联合特异性免疫治疗并获得显著疗效的重症哮喘患者的诊治过程，为临床工作者治疗重症哮喘提供新的思路。

1 病例摘要

患者，男，17岁，反复发作喘息9年，伴胸闷、咳嗽，时有咳黄色黏痰，长期用吸入糖皮质激素联合长效β2受体激动剂，哮喘无法控制，需要经常使用全身糖皮质激素。反复多次因急性发作住当地医院治疗，每次住院均需要使用静脉甲泼尼龙40～80 mg/d，及抗生素2周左右，每年平均住院3次，症状逐年加重。外院曾疑诊合并真菌感染给予伏立康唑抗真菌治疗，当时胸部CT检查未见明显异常，抗真菌治疗后病情无改善，并出现药物性肝损伤。患者因哮喘无法控制，严重影响生活和学习，被迫休学，于2017-12-29来复旦大学附属中山医院就诊。查体：体质量85 kg，血压143/80 mmHg，满月脸，两肺闻及哮鸣音，腹部皮肤见紫纹。实验室及辅助检查(外院)：血白细胞10.2×109/L，中性粒细胞70.9%，嗜酸性粒细胞3%，血清总IgE：400.1 IU/mL、特异性IgE：吸入物混合21.00 kua/L(阳性)，霉菌混合 22.02 kua/L，粉尘螨 27.70 kua/L，屋尘螨 26.10 kua/L，烟曲霉、链格孢阴性；胸部CT未见异常；肺功能检查示FEV1 2.54 L，占预计值67%，为轻度阻塞性通气功能障碍。

诊断为重症过敏性哮喘(未控制)，合并肥胖(BMI=28.7 kg/m2)、过敏性鼻炎、鼻窦炎、胃食道反流、继发性高血压，给予以下治疗方案：布地奈德/福莫特罗粉吸入剂160 μg 2吸bid(有症状时加吸)、孟鲁司特10 mg qn、氯雷他定1片 qd、复方甲氧那明 2片tid、美卓乐 8 mg/d，并动态监测肺功能，患者哮喘症状较前有所改善，但仍控制不佳，口服激素剂量维持在8～16 mg/d。于2018-05-02开始加用奥马珠单抗治疗，给予奥马珠单抗300 mg/q4w皮下注射。患者加用奥马珠单抗后症状明显改善，口服激素逐渐减量，至奥马珠单抗治疗6个月后完全停用口服激素，复查肺功能完全恢复正常。于2019年5月(奥马珠单抗治疗满12个月后)开始加用安脱达特异性免疫治疗，免疫治疗过程中未出现不良反应，安脱达免疫治疗按照常规剂量及疗程。继续奥马珠单抗治疗300 mg/q4w，至疗程满15个月后改为300 mg/q8w。患者自使用奥马珠单抗后未再有哮喘发作。目前继续奥马珠单抗300 mg/q8w及安脱达维持特异性免疫治疗，布地奈德/福莫特罗粉吸入剂160 μg 1吸bid，哮喘完全控制，运动不受限，肺功能完全恢复正常。患者治疗过程中的症状控制和生活质量评分及肺功能变化见表1，2。

表2 患者不同时间肺功能情况

2 讨论

重症哮喘的治疗是一个亟待解决的难题，在哮喘治疗中，特异性免疫治疗是针对过敏性哮喘的唯一可能改变疾病自然进程，阻止疾病进展的针对病因的治疗方法[3]。特异性免疫治疗用于过敏性哮喘，可以减轻哮喘症状，减少哮喘急性发作，并减少控制药物的使用，提高生活质量，有助于哮喘控制。在选择特异性免疫治疗时，必须掌握严格的适应证。常规哮喘的特异性免疫治疗主要用于轻中度过敏性哮喘，对于重症过敏性哮喘，由于反复急性发作，症状严重，往往是特异性免疫治疗的禁忌证，对此类患者进行特异性免疫治疗可能会导致严重不良事件的发生，诱发哮喘急性发作。故临床上重症过敏性哮喘往往无法使用特异性免疫治疗，错失可以改变疾病进程的病因治疗方法。

奥马珠单抗是第一个用于治疗过敏性哮喘的生物靶向药物[4]，是一种重组人单克隆抗体，可与血液中游离的IgE结合，阻止IgE与肥大细胞、嗜碱性细胞和树突状细胞上的高亲和力受体(FcεRI)结合，防止肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化以及随后释放的促炎介质，并减少炎症细胞上FcεRI受体表达，从而阻断过敏原诱导的炎症反应[5]。在特异性免疫治疗时用奥马珠单抗作为辅助治疗，在特异性免疫治疗中添加奥马珠单抗，或者在特异性免疫治疗前加用奥马珠单抗可显著降低过敏反应的频率和严重程度，提高对过敏原的免疫耐受性和安全性[6]，使重症过敏性哮喘患者有机会接受特异性免疫治疗，从而达到较好的治疗效果。

关于奥马珠单抗联合特异性免疫治疗，早在10年前就曾经进行了一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验，以评估草花粉季节对过敏性鼻结膜炎并发过敏性哮喘的患者采用奥马珠单抗联合特异性免疫治疗的疗效和安全性。该研究结果显示，特异性免疫治疗联合奥马珠单抗组对比特异性免疫治疗联合安慰剂组，更多的患者具有良好的长期治疗效果，并具有更好的安全性[7]。与这些结果一致，奥马珠单抗联合治疗组两年后的FEV1改善优于安慰剂组；联合治疗还改善了哮喘控制和哮喘患者的生活质量，以及鼻结膜炎并发症。另一项研究将159例豚草过敏的鼻炎患者分为4组，其中2组接受奥马珠单抗9周治疗，另2组接受安慰剂9周治疗，然后将每组随机分为豚草脱敏治疗或安慰剂注射。结果显示，与安慰剂治疗9周后进行豚草脱敏治疗组相比，奥马珠单抗治疗9周后进行豚草脱敏治疗组将需要使用肾上腺素的全身过敏反应发生率从15%降低到2.6%[8]。

关于重症哮喘患者的特异性免疫治疗，有一项研究纳入了275例中重度过敏性哮喘患者并将其分成两组，分别进行16周奥马珠单抗或安慰剂治疗，随后进行特异性免疫治疗，结果显示奥马珠单抗组全身症状改善和哮喘控制率明显优于对照组，对特异性免疫治疗的过敏反应发生率明显低于对照组[9]。

本文报道的该例重症过敏性哮喘患者，对尘螨过敏强阳性，但由于反复急性发作，无法接受特异性免疫治疗。在哮喘治疗的基础上加用奥马珠单抗，该患者的哮喘得到控制后，才有机会给予针对尘螨过敏的特异性免疫治疗。目前该患者哮喘已得到完全控制，奥马珠单抗以及特异性免疫治疗仍在进行中，小剂量吸入糖皮质激素联合长效β2受体激动剂仍需维持使用，笔者计划给予该患者至少2年以上的奥马珠单抗，以及3年以上的尘螨特异性免疫治疗疗程，期待通过抗IgE单抗联合特异性免疫治疗，使该患者的哮喘得到最佳治疗。同时，通过对该患者整个治疗过程的总结，希望给临床医师提供一些治疗重症过敏性哮喘患者的临床经验，重症哮喘需要个体化治疗，在常规控制药物治疗的基础上，兼顾并发症的处理，根据临床表型给予生物靶向药物治疗，联合针对过敏原的特异性免疫治疗，才能从根本上治疗哮喘。