颅脑损伤后行早期颅骨修补术与癫痫发作的相关性

岑庆君, 赵昆玉, 黎海滨, 高忠恩, 冯荣亮, 张鹏, 严志东

肇庆市第一人民医院神经外科(广东肇庆 526000)

颅脑损伤患者常因颅内血肿、脑水肿等原因需要行去骨瓣减压治疗，从而造成患者术后大面积的颅骨缺损。该类患者病情稳定后需进行二次手术修复颅骨缺损、重建颅骨的完整性。越来越多的基础研究及临床研究证实，如病情允许早期应行颅骨缺损修补术(<3个月)，这既是为了有效平衡颅内压、保护脑组织，同时对部分患者减压术后神经功能障的改善有帮助。癫痫则是颅骨修补术后的主要并发症之一，其容易造成大脑缺氧、水肿、脑梗死、脑内出血等从而导致术后神经功能的二次伤害，比如失语、记忆力下降、瘫痪等，严重影响患者预后、心理及生活质量。颅骨修补术后癫痫发作又分为早期癫痫发作(术后1周内)和晚期癫痫发作(术后1周后)。本研究目的是总结早期颅骨修补术后癫痫发作的危险因素，探讨围手术期的预防性抗癫痫用药的可行性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 肇庆市第一人民医院神经外科2014年2月至2018年6月收治的颅脑损伤后行早期颅骨修补术且符合入组的108例患者。(1)入组标准：①因头部外伤行去骨瓣减压手术治疗，且颅骨缺损位置在额、颞、顶一个部位以上(含一个部位)；②外伤后合并有额、颞、顶叶一个部位以上(含一个部位)的脑组织挫伤；③外伤后仅行此手术，颅骨修补时未同时行脑积水分流手术。(2)排除标准：①修补术前有癫痫发作史；②修补术后出现硬膜下血肿、脑内血肿及颅内感染等并发症。

1.2 手术和癫痫诊断标准 (1)在我院行早期颅骨修补术，术中严格按照原切口切开头皮，常规使用单极电刀分离肌皮瓣、双极电凝止血，采用颞肌下颅骨修补的手术方式，尽量避免出现脑脊液渗漏，手术绝不行脑组织剥离及切除，修复材料为数字成型钛网；(2)颅骨缺损修补手术皆由我院神经外科颅脑外伤组医生完成，由副主任或高年资主治医师主刀；(3)癫痫诊断标准：排除术前癫痫病史，术后符合癫痫的临床表现或有脑电生理依据，排除能引起癫痫的其他疾病 (如脑血管疾病、颅内占位性病变、中枢神经系统感染、先天性发育不良等)；(4)随访至术后6个月。

2 结果

2.1 术后癫痫发病率 共108例符合入组标准患者，在早期颅骨修补术后癫痫发生的患者有31例，癫痫发生率为28.7%。

2.2 癫痫组与非癫痫组患者资料的单因素分析 入组患者中早期颅骨修补术后发生癫痫的31例患者入选癫痫组，余为非癫痫组，癫痫组患者在年龄、性别构成比与非癫痫组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。与非癫痫组比较，外伤致脑挫伤部位为额颞叶较顶叶更易诱发术后癫痫发生(2=3.75，P<0.05)；颅骨缺损面积较大者更容易诱发术后癫痫发生[(123.91±33.1)cm2vs(91.70±30.2)cm2，t=3.20，P<0.05]；修补术前缺损部位合并有软化灶、术后钛网板下积液和(或)积血更容易诱发术后癫痫(2=4.67、5.59，P<0.05)；初始颅脑外伤合并有凹陷性骨折者(图1)，修补术后更易诱发癫痫(2=6.34，P<0.05)。具体对比资料见表1。

表1 癫痫组和非癫痫组患者临床资料

注： A：患者颅脑外伤后(患者存在颞叶脑挫伤并脑内血肿形成，合并有凹陷性骨折)；B：行脑内血肿清除及去骨瓣减压术后；C：行早期颅骨缺损修补术后

2.3 癫痫组与非癫痫组患者资料的多因素回归分析 结果显示损伤部位、颅骨缺损面积、颅骨骨折(颅脑外伤致凹陷性骨折)、术后钛网板下积液和(或)积血与修补术后癫痫有相关性(P<0.05)，其OR值(95%CI)分别是0.687(0.491～1.337)、1.102(1.001～1.031)、1.115(0.803～2.782)、2.751(1.009～6.996)。损伤额颞叶、颅骨缺损面积、颅骨凹陷性骨折、术后钛网板下积液和(或)积血均为外伤后早期颅骨修补术后癫痫发作的危险因素。

2.4 预防用药对术后癫痫发生的治疗作用 108例入组患者术前/术后(围手术期)予单联口服或静脉使用预防性抗癫痫治疗者有15例，其中癫痫发生1例，发生率6.8%；未使用预防性抗癫痫患者有93例，其中出现癫痫患者30例，发病率为32.3%；预防性使用抗癫痫治疗组颅骨修补术后继发性癫痫发生率明显低于未预防性抗癫痫治疗组(2=4.63,P<0.05)。

2.5 颅骨修补术后早期癫痫与远期癫痫发生的相关性 入组108例患者中，随访至术后6个月，颅骨修补术后癫痫发生例数31例；发生早期癫痫的有13例，其中出现晚期癫痫的有8例(61.5%)；无早期癫痫发生的有95例，其中发生晚期癫痫的有18例(18.9%)。结果表明颅骨修补术后早期癫痫发作与晚期癫痫发作有关(2=9.14，P<0.05)。

3 讨论

对于部分颅脑外伤患者，因病情往往需要行额颞顶标准大骨瓣减压而挽救生命，从而造成患者术后大面积的颅骨缺损[1]。出于对美容、神经功能康复等要求，绝大部分去骨瓣减压术后的患者在病情稳定后需进行二次手术修复颅骨缺损、重建颅骨的完整性。越来越多的基础研究及临床研究证实，如条件允许应尽早行颅骨缺损修补术(<3个月)[2-5]，这既是为了有效平衡颅内压、保护脑组织，同时对部分患者减压术后神经功能障的改善有帮助。在临床上，以数字成型钛网行颅骨修补较为成熟，但术后易引起癫痫发作、出血、感染、脑积水等并发症[6-9]。癫痫是颅骨修补术后的主要并发症之一，该类癫痫属于外伤性癫痫中的晚期癫痫，其又细分为早期癫痫(术后≤7 d)和晚期癫痫(术后>7 d)两种。修补术后继发癫痫容易造成多种并发症从而导致术后神经功能的二次伤害，进而影响患者心理、预后及生活质量。

本研究从患者性别、年龄、外伤损伤部位、颅骨缺损面积、术前缺损部位软化灶、术后钛网板下积液和/或积血、合并凹陷性骨折等方面来探讨颅骨修补术后癫痫发作的危险因素。本研究结果发现，性别对颅骨修补术后癫痫的发生无明显影响，符合Krause-Titz等[10]的观点。当前多项研究结果表明，患者年龄与颅骨修补术后癫痫发作无关[7,11-12]，这与本研究结果一致。此外本研究结果表明损伤部位、颅骨缺损面积、颅骨凹陷性骨折、术后钛网板下积液和(或)积血均为外伤后早期颅骨修补术后癫痫发作的危险因素。

其中颅骨骨折为颅脑外伤所致，分为线性骨折、分离性骨折和凹陷性骨折三种形式，线性及分离性骨折一般不会造成硬脑膜撕裂甚至临近脑组织损伤，与术后的癫痫发作相关性不大，凹陷性骨折则是颅骨缺损修补术后癫痫发作的危险因素[13-14]。凹陷性骨折容易造成硬脑膜破损、临近脑组织直接或间接性损伤，虽然该类患者的硬膜破损通常都可以得到修补，但是因为颅骨凹陷所造成的脑组织直接性损伤，以及因为压迫了临近脑组织，影响了该处脑组织的脑脊液及血流动力学，造成缺血缺氧的间接性脑组织损伤。颅脑损伤后许多生化物质发生改变，进而影响机体的代谢，使细胞膜的通透性增强，兴奋性氨基酸随着细胞膜外的大量钙离子进入胞内而被大量释放；同时颅脑损伤后机体代谢紊乱，受伤区域的神经元被自由基氧化，大量的生化物质等进入脑实质后促使神经元细胞膜的电活动发生改变，进而导致癫痫的发作，两种情况均增加了潜在癫痫灶的发生率。但是有一种情况需要例外，就是硬脑膜与颅骨有明显甚至严重粘连的患者，通常见于老年患者或脑膜炎患者，其线性或分离性骨折均同时合并硬脑膜撕裂、脑皮质挫伤，且去骨瓣减压术时骨窗未必能完全囊括、显露骨折线，故不能完全修补撕裂的硬脑膜，对于未能手术处理的部分骨折，术后的高颅压会使到蛛网膜、软脑膜甚至脑组织嵌顿、粘连于骨折线附近，甚至演变成癫痫灶，本研究在统计数据时发现存在如上述出现癫痫合并线性骨折的患者，但数量不多，仍待数据积累及进一步分析。

当前国内外对位于额颞顶叶脑肿瘤行手术切除时，术中术后行预防癫痫治疗的问题上已存在共识，而且在既往临床研究中，脑肿瘤切除围手术期预防用药等疾病的抗癫痫用药治疗中，患者有较好的疗效及耐受性，无明显增加不良反应[15-16]，但针对颅骨缺损修补术后癫痫发作及预防性抗癫痫药物的应用的相关因素研究比较少，对其具体发生机制、以及早期与晚期发作的相关性均尚未明确。中国抗癫痫协会专家组发表的“颅脑术后抗痫药物应用的专家共识(2012试行版)、颅脑创伤后癫痫防治中国专家共识[17-18]”中并未有针对性对颅骨修补术后抗癫痫药物应用作出明确要求。外伤后颅骨缺损待行修补术患者，对于术前有癫痫发作史，有研究指出术前有癫痫病史患者使用预防性抗癫痫治疗可明确降低术后的癫痫发病率[19-20]，对于术前无癫痫发作史患者，当前国内各大医院尚未常规在围手术期予预防性抗癫痫治疗，而且针对该类研究的国内外大规模多中心临床试验还不多。本研究数据表明围手术期预防性抗癫痫治疗，可降低颅骨修补术后癫痫的发生率，但仍未有进行规范及具体指南指导用药，而且研究数据样本偏少，有待进一步积累相关数据。我们将计划针对此类患者进行规范、一致的围手术期抗癫痫治疗，并尽可能联合多中心进行临床试验研究，以期能得到更有说服力的结果，希望对未来颅骨修补围手术期预防性抗癫痫的用药指南制定提供参考依据。另外本研究结果表明颅骨修补术后早期癫痫发作是晚期癫痫发作的危险因素，所以围手术期预防性抗癫痫的治疗更应值得全体神经外科医生的重视。

综上所述，损伤部位、颅骨缺损面积、颅骨凹陷性骨折、术后钛网板下积液和(或)积血均为外伤后早期颅骨修补术后癫痫发作的危险因素；颅骨修补术后早期癫痫发作是晚期癫痫发作的危险因素；围手术期预防性抗癫痫治疗可降低颅骨修补术后癫痫的发生率，仍需要通过大规模多中心的临床试验进行进一步的研究。