胰腺癌相关脑梗死的临床特点及发病机制探讨

夏玉梅，唐静，李慧，徐慈，覃奇雄，全雪梅，陈娅，梁志坚△

血栓形成是癌症患者常见的并发症，癌症的血栓并发症可以是动脉、静脉血栓形成或弥散性血管内凝血等［1］。动脉血栓常导致更严重的后果，如脑梗死，患者病死率或致残率较高［2］。部分癌症合并脑梗死的患者无常见的卒中危险因素，于癌症确诊数月后发生了脑梗死，提示此类患者脑梗死的发生可能与癌症直接或间接相关，故称之为癌症相关脑梗死［3］。活动性癌合并脑梗死的患者与单纯脑梗死的患者相比，颅内血栓具有血小板含量高、红细胞成分低的组织学特征［4］，这提示癌症相关脑梗死有其独特的发病机制。2018 年全球共有458 918 例新发胰腺癌患者，在各种类型的恶性肿瘤中排名第13位［5］。胰腺癌患者发生脑梗死的风险是正常人群的2.81 倍［6］。然而，目前国内外尚鲜见关于胰腺癌相关脑梗死临床特点的研究报道，其发病机制也尚不明确。本研究回顾性分析胰腺癌相关脑梗死患者的临床资料，初步探讨胰腺癌相关脑梗死的临床特点及其可能的发病机制，旨在提高对本病的认识。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性纳入2008年1月—2018年12月在广西医科大学第一附属医院及广西医科大学附属肿瘤医院住院治疗的胰腺癌合并急性脑梗死患者，筛选出不伴有常见卒中危险因素的胰腺癌合并急性脑梗死患者为胰腺癌相关脑梗死（pancreatic cancer-related cerebral infarction，PCCI）组，按照1∶1比例收集同期年龄、性别匹配的胰腺癌患者为单纯胰腺癌（pancreatic cancer，PC）组。本研究参照文献［3］中的“癌症相关脑梗死”的定义，将胰腺癌相关脑梗死定义为患有尚未治愈的胰腺癌，同时合并急性脑梗死，但无常见卒中危险因素。参考美国国家综合癌症网络（NCCN）发布的2019版胰腺癌临床实践指南［7］，将胰腺癌尚未治愈定义为经活体组织病理检查确诊胰腺癌，尚未达到临床治愈标准或有证据表明胰腺癌复发或转移。PCCI 组纳入标准：（1）急性脑梗死入院，脑梗死的诊断参照2019年美国卒中协会修订的急性缺血性卒中的早期管理指南［8］。（2）既往有尚未治愈的胰腺癌，或住院期间首次诊断胰腺癌。（3）入院行头颅磁共振增强扫描未发现颅内转移及其他颅内病变。排除标准：（1）既往有或住院期间证实有高血压、糖尿病、冠心病、房颤、脑卒中病史等常见脑卒中高危因素。（2）合并心、肝、肾功能衰竭或其他部位恶性肿瘤。（3）临床资料不全。PC 组纳入标准：经病理检查确诊且尚未达到临床治愈的胰腺癌患者，入院行头颅磁共振增强扫描未发现颅内转移及其他颅内病变。排除标准与PCCI组相同。入组的患者分别由对本研究不知情的肿瘤学、神经病学和神经影像学专家各1名共同审核确定。本研究获得广西医科大学第一附属医院及附属肿瘤医院医学伦理委员会批准。

1.2 研究方法 收集2组患者的人口学资料（年龄、性别）和胰腺癌资料（肿瘤部位、组织学类型、是否转移）。实验室检查：血常规、凝血四项、D-二聚体、癌胚抗原（CEA）、癌抗原（CA）125、CA153和CA199。收集PCCI组患者头颅影像学检查资料：CT、MRI、磁共振血管成像（MRA）、CT 血管成像（CTA）、全脑数字减影血管造影（DSA）。按照Ryu 等［9］的模式对梗死进行分类：（1）单一梗死。（2）单个动脉区域的多发性梗死。（3）多个小梗死累及多个动脉区域。

1.3 统计学方法 采用SPSS 23.0 统计软件对数据进行分析。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验；非正态分布的定量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；定性资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素Logistic 回归初步探索胰腺癌相关脑梗死的独立危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者临床资料比较 本研究共筛查胰腺癌患者2 895例，PCCI 组共纳入30例（1.04%）。2组患者胰腺癌最常见的病理类型均为腺癌。2 组间年龄、性别、胰腺癌发生部位、病理类型、有远处转移差异无统计学意义（P＞0.05）。PCCI 组中性粒细胞绝对值（NEUT）、D-二聚体、CA125及CA199水平较PC组升高，差异有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01），见表1。

2.2 PCCI 组脑梗死资料分析 30 例PCCI 患者中，24 例（80.00%）表现为多个动脉区域的多发梗死灶，4 例（13.33%）表现为单个动脉区域的多发梗死灶，2 例（6.67%）表现为单一梗死灶。14 例（46.67%）最大梗死灶直径≤2 cm，10 例（33.33%）最大梗死灶直径为2～5 cm，6例（20.00%）最大梗死灶直径≥5 cm。20 例（66.67%）在确诊胰腺癌后6 个月内发生急性脑梗死，4 例（13.33%）在确诊胰腺癌后6～12 个月内发生急性脑梗死，3 例（10.00%）在确诊胰腺癌12 个月后发生急性脑梗死，3 例（10.00%）以急性脑梗死为首发表现，在住院期间确诊为胰腺癌。脑梗死TOAST 分型：大动脉粥样硬化型2 例（6.67%），小动脉闭塞型10 例（33.33%），不明原因型18 例（60.00%）。确诊急性脑梗死前2 周内，1 例发生心肌梗死，另1 例发生肺动脉栓塞。典型病例见图1。

2.3 多因素Logistic 回归分析 以胰腺癌患者是否发生急性脑梗死为因变量（否=0，是=1），将单因素分析中有统计学意义的D-二聚体（≤0.5 mg/L=0，＞0.5 mg/L=1）、CA125（≤35 U/mL=0，＞35 U/mL=1）、CA199（＜40 mg/L=0，40～120 mg/L=1，＞120 mg/L=2）作为自变量引入多因素Logistic回归分析模型，结果显示血浆D-二聚体＞0.5 mg/L 及CA199＞120 mg/L是胰腺癌相关脑梗死的独立危险因素，见表2。

Tab.1 Comparison of general clinical data between the PCCI group and PC group表1 PCCI组与PC组一般临床资料对比

Fig.1 MRI images of two patients with pancreatic cancer-related cerebral infarction图1 2例胰腺癌相关脑梗死患者的脑部MRI影像

Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis of pancreatic cancer-related cerebral infarction表2 胰腺癌相关脑梗死多因素Logistic回归分析

3 讨论

血栓形成是胰腺癌最常见的合并症之一，其中以静脉血栓形成较为多见，发生率为10%～25%［10］。既往多数研究集中于胰腺癌合并静脉血栓，但最近的研究显示胰腺癌是发生动脉血栓栓塞风险最高的癌症类型之一［11］。动脉血栓栓塞常导致心肌梗死及脑梗死的发生。在本研究中胰腺癌相关脑梗死的发生率约为1.04%。相对于胰腺癌合并静脉血栓形成，胰腺癌相关脑梗死的发生率明显较低。此外，多数患者脑梗死发生在确诊胰腺癌后6 个月以内，这与以结直肠癌、肺癌等为研究对象的癌症相关脑梗死的发病时间特点相似［12-13］。提示胰腺癌与其他类型的癌症一样，在确诊后6 个月发生脑梗死风险较高，因此应该早期采取预防措施尽可能减少胰腺癌相关脑梗死的发生。

近期研究表明，结直肠癌相关脑梗死患者常有血浆D-二聚体水平升高，累及多个动脉供血区的多发性梗死灶等临床特点［12］。本研究以胰腺癌患者作为研究对象，结果发现PCCI组大多数患者也具有上述类似特点。此外，在本研究中还发现有2 例患者发生脑梗死前2周内并发其他部位栓塞（1例合并肺动脉栓塞，另1 例合并心肌梗死）。Starobinska 等［14］报道1例影像检查偶然发现脑内多发性脑梗死灶合并双侧肾和脾梗死的患者，后经确诊为胰腺癌。因此，同一时间段内合并多个部位的血栓栓塞可能也是胰腺癌相关脑梗死的临床特点，但这一特点目前仅见于一些个案报道，今后有待大样本的研究进一步证实。值得注意的是，本研究有3例患者因双侧多个脑区急性脑梗死入院，住院期间首次诊断胰腺癌，提示部分胰腺癌可能以急性多发脑梗死为首发表现。

D-二聚体是血液中最常见的纤维蛋白降解产物，其水平升高常见于体内存在高凝状态和继发性的纤维蛋白溶解亢进。异常升高的D-二聚体水平与癌症患者发生不明原因的脑梗死有关［9］。Seok等［15］使用经颅多普勒检测合并癌症的脑梗死患者的双侧颈内动脉，结果显示无常见卒中危险因素的癌症合并急性脑梗死患者，双侧颈内动脉微血栓信号明显增加，且微栓子信号增加与血浆D-二聚体水平呈正相关，提示癌症患者血液凝固性升高可能会导致微栓子形成，从而导致急性脑梗死发生。在本研究中PCCI组患者血浆D-二聚体水平明显增高，且多因素Logistic分析显示其为胰腺癌相关脑梗死的独立危险因素，提示胰腺癌相关脑梗死的发生也可能与血液凝固性升高、血管内微栓子形成有关。

目前，胰腺癌患者血液凝固性升高的具体机制尚未阐明。本研究中PCCI 组血清肿瘤标志物中的CA125及CA199水平均较PC组明显升高，且多因素Logistic 分析发现血CA199 升高也为胰腺癌相关脑梗死的独立危险因素。前期动物实验发现，癌黏蛋白可通过中性粒细胞上的选择素糖蛋白配体1（PSGL-1）及血小板上的p-选择素传递黏附依赖的双向信号促使血液凝固性升高、血管内微栓子形成［16］。胰腺癌细胞可向循环中释放大量具有糖基化结构的黏蛋白，其中含量最多的是CA199，因此胰腺癌患者CA199水平明显升高可能也会通过上述途径促使血液凝固性升高，从而导致脑梗死发生。此外，在Woei-A-Jin 等［17］的研究中也发现，与无血栓栓塞的胰腺癌患者相比，合并血栓栓塞的胰腺癌患者血浆CA199 活性明显升高，且其升高水平与血栓栓塞的严重程度呈正相关，在3 例经抗凝治疗后血栓栓塞仍有进展或进一步发生脑栓塞患者中，CA199 活性最高。这也进一步说明CA199活性升高与脑梗死形成是密切相关的，然而其具体的形成机制尚待更多的研究进一步阐明。

本研究发现胰腺癌相关脑梗死常以血浆D-二聚体水平升高、多动脉供血区域的多发性中小梗死灶、TOAST 分型多为小动脉闭塞型及原因不明型为特点，其发生机制可能与血液高凝状态、血管内微小血栓形成有关。这些发现对胰腺癌相关脑梗死的早期识别及临床防治具有一定指导意义。然而本文属回顾性研究，样本量较小，混杂因素较多，结果有一定局限性。有待将来进行大样本、多中心性的前瞻性临床研究阐明胰腺癌相关脑梗死发病机制。