慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者出院后30 d内再入院的影响因素分析及Nomogram模型构建

周寅川，荣蓉，黄祎丹，李业彪

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以气道不完全可逆性气流受限为特征的肺部慢性疾病，与肺部、体循环及免疫反应有，是全球慢性病发病、死亡的主要原因之一［1］。据统计，2013年我国COPD死亡人数达910 809例，占全球COPD病死总人数的31.1%［2］。急性加重是COPD患者住院、死亡的主要原因［3-4］，且慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）患者在出院 30 d 内有继发性加重风险，存在再入院的可能［5］。目前炎性反应在AECOPD中的潜在作用机制虽尚不完全明确，但临床常采用白细胞计数（WBC）［6］、红细胞沉降率（ESR）［7］、C反应蛋白（CRP）［8］评估COPD患者炎症程度。外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）及白蛋白与球蛋白比值（AGR）作为炎性反应标志物常用于评估恶性肿瘤患者预后［9］，近年临床开始将其用于评估AECOPD患者严重程度及预后［10-12］，但由于缺乏有效的统计学方法而致使炎性反应标志物或炎性因子在AECOPD患者中的应用并不充分。Nomogram模型是通过整合不同变量生成的一个直观评分系统，可优化个体预测精度，目前被广泛应用于多种疾病预后的评估［13-14］。本研究旨在探讨AECOPD患者出院30 d内再入院的影响因素，并构建Nomogram模型，以为临床诊疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象与方法 选取广东医学院附属厚街医院2017年2月—2019年2月收治的AECOPD患者286例为试验组，均符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》［15］中的AECOPD诊断标准。纳入标准：（1）年龄＞18岁；（2）急性发作时间≤72 h；（3）戒烟至少1年以上。排除标准：（1）因肺结核、支气管扩张等导致肺组织结构严重受损者及合并支气管哮喘者；（2）合并COPD以外肺部炎症性疾病者；（3）住院期间死亡者；（4）合并恶性肿瘤者；（5）近期有手术史、严重肝肾疾病者。根据患者出院30 d内是否再入院治疗将试验组分为再入院亚组（n=128）及未再入院亚组（n=286）。另采用相同的纳入与排除标准选取广东省农垦中心医院2017年1月—2019年1月收治的AECOPD患者128例作为外部验证组。本研究经广东医学院附属厚街医院、广东省农垦中心医院医学伦理委员会审核批准，且患者对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 方法 收集患者入院24 h内临床资料及出院30 内再入院情况，临床资料包括性别、年龄、吸烟史（每日吸烟3支及以上，且持续时间为1年及以上）、COPD评估测试（COPD assessment test，CAT）评分、基础疾病（包括冠心病、高血压、脑梗死、糖尿病）、血红蛋白（Hb）、红细胞分布宽度（RDW）、平均血小板体积（MPV）、血小板分布宽度（PDW）、WBC、ESR、CRP、NLR、PLR、LMR、AGR。其中CAT主要通过评估咳嗽、咳痰、胸闷、睡眠、精力、情绪和活动能力而分析疾病对患者的影响，每项评分为0～5分，CAT评分范围为0～40分。CAT评分越高表明患者疾病越严重［15］。再入院治疗主要因患者自出院起病情再次恶化，出现呼吸系统症状并恶化连续2 d以上，需入院进行药物干预治疗。

1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件进行数据处理。计数资料分析以相对数表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以（± s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线）以评估相关变量对AECOPD患者出院30 d内再入院的最佳截断值；采用多因素Logistic回归分析AECOPD患者出院30 d内再入院的影响因素，采用R版3.5.2中的“rms”软件包构建预测AECOPD患者出院30 d内再入院的Nomogram模型并进行外部验证，计算一致性指数（CI）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 外部验证组与试验组临床资料比较 试验组患者Hb、CRP低于外部验证组，PDW高于外部验证组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者性别、年龄、吸烟史、CAT评分、冠心病发生率、高血压发生率、脑梗死发生率、糖尿病发生率、RDW、MPV、WBC、ESR、NLR、PLR、LMR、AGR及出院30 d再入院率比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

2.2 再入院亚组与非再入院亚组临床资料比较 再入院亚组患者年龄大于非再入院亚组，有吸烟史者占比、CAT评分≥30分者占比、冠心病发生率、糖尿病发生率、RDW、WBC、ESR、CRP、NLR、PLR高于非再入院亚组，Hb、LMR、AGR低于非再入院亚组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者性别、高血压发生率、脑梗死发生率、MPV、PDW比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

2.3 预测价值 将表2中有统计学差异的计量资料进行二分类转化，ROC曲线结果显示，年龄、Hb、RDW、WBC、ESR、CRP、NLR、PLR、LMR、AGR 预测AECOPD患者出院30 d内再入院的曲线下面积（AUC）分别为0.783、0.715、0.690、0.749、0.698、0.729、0.914、0.758、0.690、0.822，最佳截断值分别为69岁、12 g/dl、19.7%、9×109/L、19.9 mm/1 h、2.2 mg/dl、3.5、146.9、2.7、1.4（见图1、表3）。

2.4 多因素Logistic回归分析 将表2中有统计学意义的指标作为自变量，是否再入院作为因变量（变量赋值见表4）行多因素Logistic回归分析，结果显示，CAT评分≥30分、糖尿病、CRP≥2.2 mg/dl、NLR≥3.5、PLR≥146.9、AGR＜1.4是AECOPD患者出院30 d内再入院的独立危险因素（P＜0.05，见表5）。

表1 外部验证组与试验组患者临床资料及出院30 d内再入院情况比较Table 1 Comparison of clinical data and post-discharge 30-day readmission between experimental group and validation group

2.5 Nomogram模型构建及外部验证结果 将CAT评分≥30分、糖尿病、CRP≥2.2 mg/dl、NLR≥3.5、PLR≥146.9、AGR＜1.4作为预测AECOPD患者出院30 d内再入院的Nomogram模型预测因子（见图2），外部验证结果显示，Nomogram模型预测AECOPD患者出院30 d内再入院的CI为0.772〔95%C（I0.659，0.863），见图3〕。

3 讨论

AECOPD患者出院30 d内再入院率为6%～19%［16-17］。本研究结果显示，试验组患者出院30 d内再入院率为14.68%，与上述研究结果接近。AECOPD患者出院30 d内再入院后急性肾损伤［18］、主要不良心血管事件［19］发生风险较高。

表3 相关连续变量对AECOPD患者出院30 d内再入院的预测价值Table 3 Predictive value of variables associated with post-discharge 30-day readmission in patients with AECOPD

表4 AECOPD患者出院30 d内再入院影响因素的变量赋值Table 4 Assignment for variables influencing post-discharge 30-day readmission of AECOPD patients

表5 AECOPD患者出院30 d内再入院影响因素的多因素Logistic回归分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for post-discharge 30-day readmission of AECOPD patients

图1 相关连续变量预测AECOPD患者出院30 d内再入院的ROC曲线Figure 1 ROC curve of correlation variables in predicting post-discharge 30-day readmission in patients with AECOPD

肺部和全身炎性反应是COPD自然病因中的突出特征，包括全身氧化应激、循环炎性细胞活化和循环炎性细胞因子水平升高［20］。AECOPD是COPD患者呼吸系统症状恶化的表现，病情加重分为细菌性、病毒性和其他/未明确的原因，反映了呼吸道潜在慢性炎性反应被级联放大，这种炎症特征是肺泡巨噬细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞和固有淋巴细胞数量增加及激活［21］。此外，先天性免疫抑制和适应性免疫抑制均可导致AECOPD患者抗病原体能力减弱，使炎性肺微环境恶化，进而加重病情严重程度［22］。因此，针对有病情恶化风险的AECOPD患者需尽早实施适当的预防策略。本研究基于炎性反应标志物结合临床指标成功构建预测AECOPD患者出院30 d内再入院风险的Nomogram模型，以便于临床早期筛查AECOPD再入院高危患者，以为优化治疗方案提供理论依据。

图2 AECOPD患者出院30 d内再入院的Nomogram模型构建Figure 2 Nomogram model for post-discharge 30-day readmission risk prediction in patients with AECOPD

图3 Nomogram预测模型的校准曲线Figure 3 Calibration curve of Nomogram prediction model

本研究结果显示，CAT评分≥30分、糖尿病是AECOPD患者出院30 d内再入院的独立危险因素，与既往研究结果一致［14］。CAT评分在临床中应用广泛，并被我国指南推荐作为症状严重程度的方法［15］。而高血糖会导致机体免疫功能受损，抑制抗炎细胞趋化、吞噬、胞内菌活性、细胞介导免疫［23］。CRP是一种由肝脏产生的急性期蛋白，其水平可在感染、炎症或组织损伤情况下升高。研究表明，CRP水平与AECOPD患者治疗后50 d病情恶化有关［24］；另有研究表明，CRP水平能预测AECOPD患者1年再入院风险［25］。本研究结果显示，CRP≥2.2 mg/dl是AECOPD患者出院30 d内再入院的独立危险因素。目前，NLR、PLR、LMR及AGR是一个简单、广泛可用、从全血中获得的低成本炎性反应标志物，其并不仅反映某个单一炎性指标而是2种炎性指标的动态平衡。本研究结果显示，NLR≥3.5、PLR≥146.9、AGR＜1.4是AECOPD患者出院30 d内再入院的独立危险因素。NLR与疾病炎性细胞群的改变有关，可预测系统性自身免疫性疾病（包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮）［26］、恶性肿瘤［27］的发生、发展及预后。

病毒和细菌感染是AECOPD患者最常见病因，可刺激促炎和趋化因子〔包括白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）、CXC类趋化因子配体5（CXCL5）、CXC类趋化因子配体8（CXCL8）和Toll样受体4（TLB4）〕产生，进而导致中性粒细胞募集和急性炎症出现。研究表明，AECOPD患者淋巴细胞分数下降，而中性粒细胞分数增加［28］，全身炎症可导致血小板活化［29］。MACLAY等［29］研究显示，与非COPD患者相比，COPD患者血小板活化程度增加，且AECOPD患者血小板活化程度较稳定期增加更明显。AGR是一种简单的肝功能生化指标，主要受血清白蛋白和球蛋白浓度影响。近年来，AGR被认为是机体炎性反应标志物之一，免疫球蛋白G（IgG）是球蛋白的主要成分，AECOPD患者体内存在大量IgG沉积［30］；此外，低蛋白血症在AECOPD患者中较为常见，发生率高达35.2%［31］。低白蛋白是AECOPD患者急性呼吸衰竭的独立危险因素［32］。因此，结合本研究的结果，AECOPD患者入院时高炎性因子水平可能预示其出院后病情恶化风险较高。

Nomogram模型的优势在于将复杂回归方程转变为简单且可视化图形，使预测模型结果更具可读性。本研究是根据多因素Logistic回归分析结果构建预测AECOPD患者出院30 d内再入院风险的Nomogram模型，采用外部数据对Nomogram模型进行验证并根据CI来评估Nomogram模型预测能力，外部验证结果显示，预测AECOPD患者出院30 d内再入院的Nomogram模型的CI为0.772。SAKAMOTO等［13］构建 AECOPD患者死亡风险的Nomogram模型的CI为0.775；HU等［14］构建的AECOPD患者病情恶化的Nomogram模型的CI为0.702。因此，本研究构建的Nomogram模型预测效能较好。

综上所述，CAT评分≥30分、糖尿病、CRP≥2.2 mg/dl、NLR ≥ 3.5、PLR ≥ 146.9、AGR＜1.4 是AECOPD患者出院30 d内再入院的独立危险因素，而整合该指标构建Nomogram模型对AECOPD患者出院30 d内再入院风险的预测效能较好，有助于指导临床医生完善治疗方案，为患者治疗提供临床思路。但本研究存在一定局限性：首先，本研究为回顾性研究，结论存在偏倚；其次，本研究虽然采用外部数据验证Nomogram模型预测效能，但纳入样本量较少，可能会降低Nomogram模型预测效能；第三，炎性反应标志物可能受其他疾病或药物影响，如感染和使用类固醇等；虽然本研究排除COPD以外肺部炎症性疾病患者，但仍可能存在潜在的炎性反应。

作者贡献：周寅川进行文章的构思与设计，撰写论文；周寅川、荣蓉进行研究的实施与可行性分析，数据收集、整理、分析；周寅川、李业彪进行结果分析与解释，并对文章整体负责、监督管理；荣蓉、黄祎丹进行论文的修订；周寅川、黄祎丹负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。