达格列净联合二甲双胍治疗肥胖2型糖尿病合并OSAS疗效及安全性的Meta分析

卢琳，何杰，李培培，李小燕，余觅，张维，肖秋红，孙建

随着生活水平的提高，人们的生活方式和饮食结构的改变，糖尿病发病率呈现出逐年增高的趋势，其中2型糖尿病占糖尿病总人数的95%～97%，严重危害着人类的生命健康[1-3]。研究表明，大约80%的2型糖尿病患者都存在着超重或肥胖症[4]，肥胖症的发生是联系2型糖尿病和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)的重要环节，三者相互联系，彼此影响，临床上患者常同时出现上述3种疾病[5]。近年来，OSAS合并2型糖尿病的肥胖患者成为了国内外研究的热点，Sweed等[6]研究表明，OSAS、 2型糖尿病和肥胖症在发病的分子机制上有着诸多共同点，如脂类代谢紊乱、应激、胰岛素抵抗等。对于OSAS合并2型糖尿病的肥胖患者，虽然传统的口服降糖药联合胰岛素治疗可以有效降低血糖，但也同时增加了患者的体质量，从而进一步加重了阻塞性睡眠呼吸暂停的程度，未能有效降低发生心脑血管意外的风险。钠—葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂达格列净除能有效降低肾脏对葡萄糖的重吸收外，还具有减轻体质量、调节血压、改善高血脂等作用[7]。不少研究针对OSAS合并2型糖尿病的肥胖患者使用达格列净联合二甲双胍进行治疗，部分结果表明，达格列净联合二甲双胍不仅降低血糖和减轻体质量，也改善了患者的通气功能[8]；但也有研究表明，该治疗方案未使得OSAS合并2型糖尿病的肥胖患者获益，反而增加了肾功能损伤的风险[9]。因单个研究的纳入患者数量相对较少，结论有待进一步验证，并且目前暂无达格列净联合二甲双胍治疗肥胖2型糖尿病合并OSAS的Meta分析文章。因此，本研究采用Meta分析的方法评价达格列净联合二甲双胍治疗肥胖2型糖尿病合并OSAS患者的疗效和安全性，旨在为此类疾病的合理用药提供一定的循证参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 (1)研究类型：国内外公开发表的关于达格列净联合二甲双胍治疗肥胖2型糖尿病合并OSAS的随机对照试验。语种仅限于中、英文。(2)研究对象： 已确诊的2型糖尿病合并OSAS的肥胖患者。肥胖症诊断标准根据“中国成人超重和肥胖症预防控制指南”[10]；2型糖尿病诊断标准采用“中国2型糖尿病防治指南(2017年版)”[11]；OSAS的诊断标准参照“成人阻塞性睡眠呼吸暂停基层诊疗指南(2018年)”[12]；年龄>18岁，性别无限制。(3)干预措施： 试验组患者给予达格列净联合二甲双胍治疗；对照组患者给予格列美脲+二甲双胍或二甲双胍+胰岛素或二甲双胍治疗，药物剂量和疗程不限。(4)结局指标： ① BMI；②HOMA-IR；③呼吸暂停低通气指数(AHI)；④嗜睡量表评分(ESS)；⑤睡眠最低血氧饱和度；⑥不良反应发生情况，如低血糖、消化道症状、肝肾功能损伤等。(5)排除标准：①无法获得摘要或全文；②无法提取相关数据的文献，综述、会议论文等；③重复发表的研究。

1.2 文献检索策略 计算机检索PubMed、Cochrane Library、EMbase、Web of science、万方数据库、维普数据库、CNKI。检索时限为2012年1月1日—2019年11月8日。中文检索词为“达格列净”“肥胖”“二甲双胍”“2型糖尿病”“阻塞性睡眠呼吸暂停综合征”；英文检索词为“Dapagliflozin”“Melbine”“ Obesity”“T2DM”“OSAS”。

1.3 文献筛选及数据提取 2名研究人员通过仔细核对筛选标准，独立地对筛检文献的题目、摘要和全文进行阅读，以确定该文献是否符合纳入标准。当意见出现不统一时，经筛选者双方讨论解决，若仍有争议，请第三名研究人员进行协商解决。确定好最终纳入文献后，由另2位研究成员再次仔细阅读纳入文献，提取数据，内容包括：(1)纳入研究的第一作者、发表年份、患者基本信息；(2)干预措施、疗程、随访时间等；(3)偏倚风险评价的关键要素；(4)所涉及的结局指标和结果测量数据等。

1.4 文献质量评价 参照Cochrane系统评价手册评价纳入研究的质量评估方法[13]。评价项目有6个方面：随机方法的选择是否正确；研究实施是否采用分配隐藏；研究结果的测量者是否采用盲法；结局数据是否完整；是否选择性报告研究结果；有无其他偏倚。针对每一个研究，作出偏倚分级，A级：上述6个方面评价标准均满足，存在偏倚的可能性最小；B级：其中任一条或多条质量评价标准仅部分满足，存在中等程度偏倚可能性；C级：其中任一条或多条质量评价标准完全不满足，可能存在高度偏倚性。

1.5 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件对提取的数据进行Meta分析。对研究间的异质性行χ2检验：若各个研究间存在统计学异质性(P<0.10，I2>50%)则采用随机效应模型；反之，采用固定效应模型；如果研究的临床异质性明显存在，则仅做描述性研究。本研究中连续性变量的比较采用加权均数差(WMD)或者标准化均数差(SMD)表示效应量。不良事件发生率的比较采用比值比(OR)表示效应量，区间估算均采用95%置信区间(CI)。

2 结 果

2.1 文献检索结果及文献评分 初检后获得相关文献148篇，包括125篇中文文献和23篇英文文献；通过阅读文章题目和摘要后，排除重复发表文献、动物实验、会议论文等不符合纳入标准的文献，初步纳入15篇文献；阅读全文后最终纳入11篇已发表的随机对照试验类型的文献[8, 14-23]。共纳入533例2型糖尿病合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者，全部患者均有不同程度的肥胖症。纳入研究的基本特征及文献质量等级见表1。

表1 纳入研究基本信息

2.2 Meta分析结果

2.2.1 BMI控制情况比较：9个研究比较了达格列净联合二甲双胍治疗肥胖2型糖尿病合并OSAS患者的BMI指标。各个纳入研究结果间存在一定的统计学异质性(P<0.01，I2=83%)，采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示，试验组控制BMI优于对照组，其差异有统计学意义(SMD=-1.49，95%CI-2.05～-0.93，P<0.01)，见图1。

2.2.2 HOMA-IR改善情况比较：6个研究比较了达格列净联合二甲双胍治疗肥胖2型糖尿病合并OSAS患者的HOMA-IR。各个纳入研究结果间存在一定的统计学异质性(P<0.01，I2=83%)，采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示，试验组HOMA-IR优于对照组，其差异有统计学意义(SMD=-2.42，95%CI-3.15～-1.68，P<0.01)，见图2。

2.2.3 AHI改善情况比较：有9项研究报道了达格列净联合二甲双胍治疗肥胖2型糖尿病合并OSAS患者的AHI情况。各个纳入研究结果间存在一定的统计学异质性(P<0.01，I2=95%)，采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示，试验组控制AHI优于对照组，其差异有统计学意义(SMD=-3.28，95%CI-4.58～-1.99，P<0.01)，见图3。

2.2.4 睡眠最低血氧饱和度比较：有8项研究报道了患者的睡眠最低血氧饱和度情况。各个纳入研究结果间存在一定的统计学异质性(P<0.01，I2=78%)，采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示，试验组睡眠最低血氧饱和度高于对照组，其差异有统计学意义(SMD=0.75，95%CI0.28～1.21，P=0.002)，见图4。

2.2.5 ESS评分比较：有5项研究报道了患者的ESS评分。各个纳入研究结果间存在一定的统计学异质性(P<0.01，I2=51%)，采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示，试验组ESS评分低于对照组，其差异有统计学意义(SMD=-1.02，95%CI-1.44～-0.59，P<0.01)，见图5。

2.2.6 不良事件发生情况比较：8项研究报道了达格列净联合二甲双胍治疗方法的不良事件。2组不良事件发生率比较差异无统计学意义(OR=1.17，95%CI0.60～2.28，P=0.66)，见图6。

2.2.7 发表偏倚分析：为反映纳入研究的发表偏倚情况，对所纳入文献进行漏斗图分析，其结果显示纳入研究的RCT散点图基本对称分布于有效线的两侧，图形呈漏斗状，说明发表偏倚较小，见图7。

3 讨 论

2型糖尿病与OSAS都属于常见的慢性疾病，均是导致心、脑血管事件的危险因素，并且这两种疾病并发的几率很高，其发病机制和治疗措施越来越受到研究者的重视[24]。肥胖症被视为并发2型糖尿病及OSAS的根源，肥胖、2型糖尿病、OSAS这3种疾病相互损伤，相互影响，导致人体内分泌功能严重紊乱，并形成恶性循环[25]。Sawada等[26]研究表明，减轻体质量对2型糖尿病和OSAS均有明显改善，但传统的生活饮食干预和胰岛素降血糖的减重效果常常不理想。SGLT-2抑制剂达格列净是一类新型降糖药，美国临床内分泌专家协会和美国内分泌协会在2016年发布的“2型糖尿病综合管理指南”指出，达格列净可以有效改善血糖水平、降低体质量及控制血压，可以单独或者联合其他降糖药物使用[27]。二甲双胍作为2型糖尿病常用药物，且对2型糖尿病患者减重方面发挥作用，其疗效及安全性较好。周琼兰等[21]研究在二甲双胍的基础上加用达格列净治疗2型糖尿病合并OSAS的肥胖患者，发现这类患者的体质量明显下降，睡眠时通气功能也得到改善。但达格列净上市时间不久，对于达格列净联合二甲双胍治疗肥胖2型糖尿病合并OSAS的研究分散且无一致性的结论，因此，通过Meta分析及系统评价的方法初步探讨达格列净联合二甲双胍的应用价值。

本研究结果显示，达格列净联合二甲双胍可以显著降低2型糖尿病合并OSAS的BMI；同时，试验组HOMA-IR也低于对照组；在改善睡眠质量指标方面，试验组呼吸暂停低通气指数、嗜睡量表评分均低于对照组，睡眠最低血氧饱和度高于对照组；不良反应率方面，2组不良反应发生率无明显差异。上述结果表明，达格列净联合二甲双胍不仅可以有效控制血糖及降低体质量，还能较好地改善患者通气功能和睡眠质量。既往有研究指出[28]，虽然二甲双胍也有减轻患者体质量的作用，但单用二甲双胍并不能有效改善此类患者AHI。因此，推测达格列净在改善2型糖尿病合并OSAS肥胖患者AHI发挥着主要作用。

达格列净改善2型糖尿病合并OSAS肥胖患者的睡眠质量，分析其原因可能有以下几点：(1)BMI的有效下降可能是其中的一个重要原因，肥胖会导致脂肪堆积于患者的咽部及下颌周围，患者平卧时，这些脂肪组织受到重力影响会使患者上气道部分塌陷，形成狭窄，同时，胸壁和腹部的脂肪组织增多也会影响患者呼吸运动，导致气道阻力增加。达格列净和二甲双胍都有减轻体质量的作用，两者联合更进一步地促进脂肪组织分解，降低气道阻力，改善OSAS症状。(2)达格列净的药物机制可以选择性阻断SGLT-2，抑制葡萄糖在肾脏的重吸收，促进机体尿糖排泄，在此过程会产生渗透性利尿的效果，研究证明利尿治疗可以降低OSAS患者的AHI[29]。(3)达格列净可以增加葡萄糖的排泄，减少肝糖原异生，减轻高糖对胰岛β细胞的毒性，使具有潜在功能的胰岛β细胞得到保护[30-31]。人体尿液排出每克葡萄糖消耗约1.6×104J能量，这种能量的消耗可有效控制体质量，增加肝脏和外周组织的胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗[32]。而目前研究普遍认为，胰岛素抵抗与阻塞性呼吸睡眠暂停综合征密切相关，其机制涉及到全身炎性反应、脂肪细胞因子变化、自由基形成、氧化应激反应等因素[33]。本研究结果显示，达格列净联合二甲双胍治疗的OSAS患者HOMA-IR明显降低，同时AHI和最低血氧饱和度均得到明显改善，可能与达格列净改善了胰岛素抵抗有关，但达格列净与胰岛素抵抗的关系及改善OSAS的分子机制有待更进一步进行基础实验加以验证。

本次研究存在以下局限性：(1)部分纳入文献质量较低，纳入11项研究中，有2项研究提及随机化方法， 2项研究实现了分配隐藏，可能导致选择性偏倚风险增加；(2)由于达格列净上市时间较短，纳入研究的患者数量相对较少，且纳入的患者来源有10篇文献均为中国人，因此结论可能存在一定的不稳定性和地域性，需谨慎对待；(3)该研究未对患者进行分层亚组分析，如OSAS的严重程度、分级、吸氧状况等，这些因素可能对患者的生存造成一定影响，最终导致部分研究分析的异质性较高，仍需进行更大样本、更多不同人群的临床研究以获得更加严谨的数据。

综上所述，达格列净联合二甲双胍治疗肥胖2型糖尿病合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征有较好的临床疗效，能有效改善OSAS患者的通气功能和睡眠质量，且不良反应少，值得临床推广。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

卢琳、何杰：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；李培培、李小燕：提出研究思路，分析试验数据，论文审核；余觅、张维：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改；肖秋红：进行统计学分析;孙建：课题设计，论文撰写