家族遗传性STING相关的婴儿期发病血管病1例

张蕾，田利远

STING是干扰素基因刺激蛋白，STING相关的婴儿期发病血管病(STING-associated vasculopathy with onsetininfancy，SAVI)是由编码STING的TMEM173基因突变引发的一系列临床症状，其中包括间质性肺疾病、皮疹、关节炎等。国内对该病报道罕见，且无家族遗传性病例报告。现报道笔者医院收治的1例经基因检查诊断明确的家族遗传性SAVI病例。

1 临床资料

先证者，男，9岁，主因“活动后气促、咳嗽8年余，关节疼痛4个月，加重3 d”于2016年5月19日入院。患儿于1岁开始走路后，家属发现患儿与同龄儿相比，活动耐力差，于活动后容易出现气促、咳嗽，干咳为主，痰不多，无喘息，无咯血，营养状态中等，曾就诊于当地医院，查X线胸片示支气管肺炎，给予对症治疗(具体用药家属不能详述)共40余天。患儿病情无明显改善。家属未再进一步诊治。8年内患儿仍有活动后气促，活动耐力差，间断咳嗽，偶诉有胸闷症状，全身间断出现散在淡红色皮疹，无长期发热。入院前4个月患儿无明显诱因出现关节疼痛，为游走性，累及双侧膝关节、腕关节、指(趾)间关节，双手中指近端关节肿胀，曾就诊当地诊所，给予“口服麝香风湿胶囊、贞芪扶正颗粒、风痛片、泼尼松片”治疗，疼痛稍缓解。入院前3 d患儿关节疼痛加重，伴跛行，咳嗽次数较平时增多，伴胸闷、气短，就诊当地县医院查类风湿因子 47.9 IU/ml，ESR 75 mm/h；X线胸片示间质性肺炎、右侧胸膜炎。为进一步治疗转诊我院。患儿系第1胎第1产，足月顺产，出生体质量4.6 kg，母孕期无异常，出生时无缺氧、窒息史。其父亲自10余岁时即有气短、胸闷、咳嗽症状，无长期低热、盗汗，不能从事重体力劳动，曾间断治疗，症状无明显好转(入院后其父亲测经皮血液氧饱和度93%)。母亲身体健康。

查体：T 36.9℃，R 34次/min,P 80次/min,BP 106/60 mmHg。裸氧状态下测经皮血氧饱和度95%，神清，精神反应可，全身可见散在淡红色斑丘疹，有卡瘢，鼻翼两侧面颊部可见暗褐色斑疹，呼吸稍促，无鼻扇，三凹征阴性。双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心脏未闻及杂音，肝脾不太。四肢末梢发绀，呈杵状指(趾)，双手中指近端关节肿胀，活动时疼痛；右足第1、2跖骨处有压痛，活动障碍，足背动脉搏动好。

实验室检查：血WBC 8.7×109/L，L 46.1%，N 49.1%，Hb 124 g/L，PLT 400×109/L，CRP 13.1 mg/L。类风湿因子、ASO正常；ESR 41mm/h；补体C3正常，补体C4 0.62 g/L；自身抗体、抗核抗体、抗角蛋白抗体、抗平滑肌基底膜抗体均阴性。血管炎四项：抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)阳性，余阴性。总淋巴细胞分析大致正常。肺功能：肺活量占预计值47%，用力肺活量(FVC)占预计值44.7%，第一秒用力呼气容积(FEV1)占预计值50%，FEV1/FVC 94%，提示限制性通气功能障碍。呼出气一氧化氮测定 14.4 ppb。胸部CT：双肺间质性改变，双肺多发囊性变，小叶中心型肺气肿改变，纵隔及腋下小淋巴结影，双侧胸膜增厚，右侧为著，少量胸腔积液不除外。支气管镜检查：左右主支气管及其分支开口通畅，位置形态正常，双侧支气管黏膜稍充血，左舌、左下叶前段支气管灌洗时见黏膜粗糙、苍白，有少量白色絮状分泌物吸出，通气尚可，未见异物。腕关节超声：双侧腕关节结构及血流未见明显异常。

留取患儿及其父母血液标本进行基因检测，检测结果提示患儿携带的TMEM173基因c.824C>T(p.R281Q)杂合突变，突变来源于患儿父亲，为常染色体显性遗传(图1)。确诊为STING相关婴儿期起病血管病，伴有间质性肺疾病及关节症状、皮疹。患儿口服托法替尼治疗6个月，但临床症状无明显好转，自行停药。随访至今，患儿仍有间断咳嗽、关节疼痛症状，活动耐力减低。患儿父亲已因该病去世。患儿弟弟亦行相关基因检查，结果提示存在同位点基因突变，胸部CT亦提示间质性肺病改变，但目前尚无特殊临床症状，仍在随访中。家系图见图2。

2 讨 论

婴儿期起病的STING相关血管病是2014年新报道的一种血管病/炎综合征，属于自身炎性疾病，是由编码STING的TMEM173基因发生突变，导致STING基因功能增强性突变，使得STING持续活化，促进炎性因子的持续释放，IFN产生不断增多，最终导致自身炎性综合征[1]。

cGAS—cGAMP—STING信号转导通路是SAVI发生的关键，也是近年自身免疫性疾病或自身炎性疾病研究的热点。干扰素基因刺激蛋白STING，是胞浆DNA激活免疫反应的关键蛋白，但它本身并不能识别DNA，需经过环状核酸分子激活[2]。环鸟苷酸—腺苷酸合成酶(cGAS)是2013年新发现的一种细胞内DNA 感受器[3]，cGAS激活后催化三磷酸腺苷(ATP)和三磷酸鸟苷(GTP)，合成环鸟苷酸—腺苷酸(cGAMP)。STING受到cGAMP刺激后被激活，诱导Ⅰ型干扰素和炎性因子的表达[4-5]。

SAVI临床症状可出现皮疹、坏疽、毛细血管扩张、反复发热、间质性肺病、关节炎、T细胞减少等[1]，其中肺部症状起病隐匿，容易被忽视，主要表现为呼吸急促、活动受限。胸部CT检查多见间质性肺炎改变。鉴于SAVI的发病机制，目前认为SAVI属于Ⅰ型干扰素病[6]，目前已知多种基因突变可导致Ⅰ型干扰素病，典型病例如Aicardi-Goutieres(AGS)综合征，主要表现为严重智力与运动发育迟缓、肌张力障碍、获得性小头畸形、冻疮等，头颅影像学提示颅内多发钙化、脑白质发育不良及脑萎缩[7]。SAVI与其他Ⅰ型干扰素病不同的是，它是目前惟一已知的以肺部受累为主要表现的Ⅰ型干扰素病[8]，研究者发现STING广泛表达于血管内皮细胞、Ⅱ型肺泡细胞和支气管上皮和肺泡巨噬细胞，STING引起的功能障碍导致血管闭塞同时激活局部巨噬细胞和肺泡上皮细胞[9]，肺活检的典型特征是Ⅱ型肺泡上皮细胞增生、淋巴细胞浸润和间质纤维化[10]。

检索文献，目前国内已报道该病5例[11-13]，主要表现为反复咳嗽伴活动耐力下降，伴有杵状指。肺功能提示限制性通气功能障碍伴弥散功能减低；肺部高分辨CT提示符合间质性肺炎，并局限性肺气肿、肺大泡形成。其中有3例患儿间质性肺疾病并发弥漫性肺泡出血。肺活检病理：肺泡腔扩张，其内见大量泡沫状组织细胞聚集，伴Ⅱ型上皮细胞增生，与Jeremiah等[10]报道一致。以上5例患儿基因检查结果均提示TMEM173基因杂合新生突变(c.463G>A，p.V155M)。本例患儿主要表现与国内外多数病例报道表现一致。总结国内病例，发现所有病例均以间质性肺炎为首发并且是最主要的症状。目前已知常见引起间质性肺疾病的基因突变包括表面活性蛋白B基因(SFTPB)、表面活性蛋白C基因(SFTPC)、三磷酸腺苷结合盒转运子A3(ABCA3)和甲状腺转录因子1的基因突变等[14]。但对于TMEM173基因突变报道较少。目前国内报道的SAVI均为新发突变(c.463G>A，p.V155M)。本研究为国内首例报道家族遗传性突变，致病基因TMEM173基因c.824C>T(p.R281Q)杂合突变，突变来源于父亲。

张岩等[11]总结国内外文献报道，发现糖皮质激素治疗SAVI疗效欠佳，可用于鉴别自身免疫性疾病。鉴于SAVI发病机制，Janus激酶抑制剂可能有利于阻断Ⅰ型IFN信号传导。鲁昔洛替尼(ruxolitinib)和巴里替尼(baricitinib)都是JAK1和JAK2抑制剂，而托法替尼(tofacitinib)是JAK3抑制剂，在较小程度上是JAK2抑制剂。因此鲁昔洛替尼和巴里替尼治疗SAVI的疗效优于托法替尼[8]。但该类药物尚处于临床研究阶段，有待于更多的临床数据证实其疗效。

总之，SAVI以间质性肺炎为主要表现，可伴有皮疹、关节疼痛等症状，肺部影像学以多发囊性病变为特点，基因检查可最终确诊，可有家族遗传性。目前尚无特效药物治疗，需进一步研究。