含多西环素四联疗法对伴幽门螺杆菌感染的丘疹脓疱型玫瑰痤疮疗效观察

李 峰，赵 文

（常州市德安医院皮肤科，江苏 常州，213000）

玫瑰痤疮是皮肤科常见的一种好发于面中部的慢性炎症性皮肤病，症状包括反复发作的阵发及持续性面部红斑、丘疹、脓疱、血管扩张等，不仅有碍美观，还可能导致尴尬、抑郁、焦虑等严重影响社交和生活质量的心理问题[1-3]。根据玫瑰痤疮皮损的主要临床特征，2002年美国国家玫瑰痤疮协会（NRS）组织了一个专家委员会，首次将玫瑰痤疮标准分类为4个亚型：红斑毛细血管扩张型、丘疹脓疱型、肥大增生型和眼型，并于2017年对其予以了更新[4,5]。为了增强标准分类对临床医生和研究人员的实用性，该委员会还设计了一种评估玫瑰痤疮严重程度的标准分级方法，将玫瑰痤疮分为轻、中、重三级[6]。玫瑰痤疮的病因和发病机制目前尚不完全清楚，有研究认为Hp感染可能是原因之一，也常常可以看到根除Hp治疗玫瑰痤疮的相关性研究[7-9]。近年来，Hp的抗生素耐药甚至多重耐药现象我国呈上升趋势，根除Hp治疗的建议亦已更新[10]。为观察根除Hp治疗与传统方案的疗效和安全性，我科使用含多西环素的四联疗法治疗Hp阳性丘疹脓疱型玫瑰痤疮，报告如下。

1 病例与方法

1.1 病例资料

病例来源 95例玫瑰痤疮患者均源于常州市德安医院2018年10月-2020年01月皮肤科门诊。对全部95例患者进行14C-尿素呼气试验（14C -UBT）检测，其中阳性60例（男4例，女56例，年龄18～55岁），阴性35例（男1例，女34例，年龄19～50岁）。

纳入标准 ①符合中国玫瑰痤疮诊疗专家共识(2016)丘疹脓疱型玫瑰痤疮的诊断标准[11]和研究者整体评估（IGA）丘疹脓疱分级轻度及以上标准[12]；②自愿参加并签订知情同意书；③14C-UBT阳性；④丘疹脓疱持续三个月以上；⑤年龄18～60岁。

排除标准：①六个月内采取过其他治疗玫瑰痤疮或Hp感染者；②六个月内因其它疾病系统性使用过抗生素者；③妊娠、哺乳期以及六个月内有妊娠计划的妇女；④对本研究中所用药物不良反应无法耐受或过敏者；⑤合并红斑狼疮、脂溢性皮炎等其它面部疾病者；⑥合并肿瘤、血液病、严重肝肾疾病等系统性疾病者；⑦排除其他疾病引起的相似症状，如寻常痤疮的丘疹脓疱以及激素依赖、更年期导致的面部潮红等；⑧无法配合治疗和不能定期复诊者。

1.2 研究方法

1.2.1 分组60 例14C -UBT 阳性丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者随机分为试验组和对照组。其中试验组30 例，男1 例，女29 例，年龄18～51 岁，平均（37.37±9.88岁），病程3 月～12 年；对照组30 例，男3 例，女27 例，年 龄19～55 岁，平 均（31.90±9.11岁），病程3 月～15 年。两组在年龄、性别、病程等方面，差异无统计学意义（P＞0.05）。试验组采用根除Hp 四联疗法：多西环素肠溶胶囊100mg（永信药品工业（昆山）股份有限公司，国药准字H20030627）、阿莫西林胶囊1000mg（联邦制药厂有限公司，HC20150055）、奥美拉唑肠溶片20mg（阿斯利康制药有限公司，国药准字H20030412）、枸橼酸铋钾胶囊300mg（丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H10900084），均每日口服两次），疗程共2 周；对照组口服多西环素100mg（永信药品工业（昆山）股份有限公司，国药准字H20030627）、每日一次，共8 周；两组均联合外用甲硝唑凝胶（江苏知原药业有限公司，国药准字H10980213），每日两次，并嘱常规保湿防晒，避免冷热刺激等居家护理。记录并比较治疗前（0 周）和治疗2、8、12 周的丘疹脓疱计数、丘疹脓疱整体评估（IGA）分级、Hp 根除疗效、不良反应、玫瑰痤疮生活质量（RosaQoL）和服药依从性。

1.2.2 疗效和安全性评价玫瑰痤疮的疗效评价标准主要参考丘疹脓疱计数和丘疹脓疱研究者整体评估（IGA）分级量表[12]（详见表1），根据丘疹脓疱计数的严重程度，分为无皮损、极轻微、轻度、中度、重度五级，分别记0、1、2、3、4 分，治疗后IGA 分级降低两个或以上认定为有效。根除Hp 疗效评价，以停药后4-8 周的14C -UBT 结果，转阴为有效，未转阴为无效。安全性评价主要包括体格检查、必要的实验室检查和详细记录用药期间的各种不良反应出现情况及严重程度。

1.2.3 患者用药依从性评价方法参考叶晓青等[13]的4 分法问卷，内容包括是否能够按照医生要求的用药次数、用药剂量、用药时间和坚持服药四个方面，评分分别为：根本做不到（1 分）、偶尔做得到（2 分）、基本做得到（3 分）、完全做得到（4 分），得分范围为4～16 分，分数越低，依从性越差，反之则依从性越好。

1.2.4 统计学方法采用SPSS24.0 软件进行统计学分析，计量资料用（）表示，组间比较用t检验。计数资料用率来表示，并对其进行卡方检验。2 组患者治疗前后评分的对比采用Mann-Whitney U 秩和检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后丘疹脓疱计数和IGA 分级比较

未治疗前，所有玫瑰痤疮患者的丘疹脓疱IGA评分均为轻、中、重度，两组患者的丘疹脓疱计数差异无统计学意义（P=0.45，P＞0.05）。治疗2周后，试验组患者丘疹脓疱计数较对照组明显减少（P＜0.05）。试验组有效率（IGA分级降2级或以上）达86.67%，对照组为63.33%，差异具有统计学意义（P=0.04＜0.05），其中试验组治疗后评分达到0/1分（即无皮损/极轻级）的患者有15例（占比50.00%），对照组仅有9例（占比30%），但差异无统计学意义（P=0.19＞0.05）。治疗8周后，试验组有效率83.33%，对照组为80%，两组间差异无统计学意义（P=1.00＞0.05）。治疗12周时（试验组停口服药8周、对照组停口服药4周），两组均出现部分患者皮损反复、IGA分级上升的情况，但差异无统计学意义（P=1.00＞0.05）。（详见表2）

2.2 两组Hp 根除情况对比

所有患者14C -UBT复查时间均为疗程结束后4-8周，结果试验组有26例转阴，转阴率86.67%，对照组有13例转阴，转阴率43.33%，在根除Hp疗效方面，试验组较对照组疗效更佳（P=0.03＜0.05）。

2.3 不良反应

两组共60名患者完成了本次研究。其中试验组出现不良反应2例，其中轻度恶心、腹部不适1例，未予特殊处理，并于疗程结束后症状消失，另有1例在服药10天左右时出现轻度吞咽困难（疑似食管炎），嘱饭后服药、用药后不要平躺，于疗程结束后约2周时症状消失。对照组共出现不良反应5例，其中恶心3例，轻度头晕1例，均未予特殊处理，另有呕吐1例，出现1次，并于嘱饭后服药后症状消失。

表1 丘疹脓疱研究者整体评估（IGA）分级量表

2.4 玫瑰痤疮生活质量（RosaQoL）和服药依从性

两组患者治疗前RosaQoL评分差异无统计学意义（P＞0.05），治疗12周两组患者生活质量均得到明显改善，分别与未治疗前对比差异有统计学意义（P＜0.05），但2组间评分差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究同时还对两组患者的服药依从性进行了统计比对，发现，试验组患者的服药依从性显著优于对照组（P＜0.05）。（详见表3）

3 讨论

玫瑰痤疮曾称酒渣鼻，是一种原因尚不完全明确的慢性炎症性皮肤病，遗传因素、天然免疫功能异常、皮肤屏障功能损伤、多种微生物感染等都可能参与了本病的发生。早在1994年就有研究者认为Hp感染可能是玫瑰痤疮的发病原因之一，其研究纳入的31名玫瑰痤疮患者中有84%患有Hp胃炎，并且在甲硝唑治疗后皮肤症状消失或有所改善[14]。然而并不是所有人都对此认同，Egeberg A等人[15]在2017年进行一项研究发现，玫瑰痤疮患者中各种胃肠道疾病的患病率更高，但似乎与Hp感染本身并无关联。

关于玫瑰痤疮的分型，各研究大多参照的是2002年的NRS标准，然而这种分型也并非完美，红斑毛细血管扩张型的潮红症状过于主观，各型之间也并不是截然分开的，而是存在重叠，丘疹脓疱型玫瑰痤疮往往同时存在潮红和红斑[16]。本研究之所以没有纳入单纯的红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮，亦是考虑到该型诊断过于宽泛，其他相似情况如过度或不当的医美治疗、激素依赖性皮炎等导致的面部潮红和红斑，有时似乎并不能该型明确区分。

关于治疗，中国玫瑰痤疮诊疗专家共识(2016)[11]推荐系统性口服多西环素（100mg/d）或米诺环素（50mg/d）作为丘疹脓疱型的一线方案，外用则推荐甲硝唑、壬二酸等，共识中虽然承认Hp感染是玫瑰痤疮的重要原因之一，但并未推荐系统性Hp根除方案以治疗玫瑰痤疮。第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[10]中推荐的主要根除Hp方案为铋剂四联，其中含四环素和阿莫西林的四联耐药率最低，可提高Hp根除率。多西环素是一种与四环素抗菌谱相似、且副作用更小、使用更方便、抗菌活性更强的半合成四环素，以多西环素代替四环素组成的四联方案对根除Hp感染的疗效明确[17,18]。

本研究中95例丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者中，14C-UBT阳性者60例，阳性比例为63.2%，高于全国约50%的感染率[19]，但由于缺乏无皮肤症状人群的Hp感染情况对照，无法确定是否有意义。本研究结果表明，试验组的Hp根除率和2周时的疗效均明显优于对照组，但在8周和12周时Hp根除率更高的试验组并未显示出更好的疗效，12周时的评分亦显示两组患者的皮损均在停药后有所反弹，两组间无区别。试验组在两周时表现出更好的疗效，可能是使用更高剂量的多西环素以及与阿莫西林两种抗生素联合作用的结果。

表2 两组患者治疗前后丘疹脓疱计数与IGA 分级的比较

表3 治疗前后2 组患者RosaQoL 评分与依从性对比

第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[10]中指出，Hp感染可能与消化道溃疡、消化不良、消化道肿瘤等严重疾病密切相关，建议不论是否有症状都应该治疗。本研究虽然未能证实Hp感染与丘疹脓疱型玫瑰痤疮的相关性，Hp根除治疗也未能显示出更好的疗效，但这种见效更快、依从性更高、生活质量影响更小，也更利于人健康的治疗办法，未尝不是一种好的选择。