桃红四物汤联合西医常规治疗缺血性脑卒中临床疗效Meta分析

李相国 雷明豪 黄德斌 甘文平 胡泽华

湖北民族大学医学部，湖北 恩施 445000

缺血性脑卒中(Cerebral Ischemic Stroke)是指因动脉粥样硬化、心源性栓子等原因引起的脑部血管急、慢性狭窄或闭塞所致的脑细胞坏死，而出现以昏仆、偏瘫、口眼歪斜等为主要症状的疾病。在脑血管疾病中，缺血性脑卒中为临床多见的一类疾病，占全部脑卒中的70%～80%[1]，以高患病、高复发、高致死和高致残率为特征，对患者的身心健康造成严重影响。缺血性脑卒中可归于中医“中风病”，中医学认为本病以脏腑气血阴阳化生不足，产生痰、瘀等病理因素，两者互为因果，当遇机体气机失调超过人体正常调节能力而发病[2]。在缺血性脑卒中的中医学病机中，以气血阴阳不足、瘀阻脑络较为常见[3]。桃红四物汤在临床上对中医辨证为血虚血瘀症应用较多，具有活血补血、祛瘀行气的功效。近年来桃红四物汤联合西药治疗缺血性卒中的临床研究越来越多，尚无此方面研究的系统评价。本研究通过检索中外数据库，收集桃红四物汤对缺血性脑卒中的RTC，定量合成各个结果予以系统评价，为临床科学运用提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①研究类型：随机对照试验。文种不限。②研究对象：符合疾病相关诊断标准[4-5]，经MRI/CT确认的病例。③干预措施：西医常规组采用抗血小板聚集、降纤、脑保护剂、降颅压等。联合组在西医常规组的治疗方案上加用桃红四物汤加减治疗，但药物的增减不可改变原方主治功效。④结局指标：包括临床总有效率：(痊愈+显效+有效)/总例数×100%、神经功能缺损评分(NIHSS评分[6]包括意识情况、上、下肢体运动功能、肢体协调等11个评定项目，评分越高表示神经缺损越严重；CSS评分[7]包括意识、水平凝视、上下肢肌力等8项进行评分，评分越低，表明神经功能缺损越轻)、血清指标(TNF-α和CRP表达水平)和不良反应等。

1.2 排除标准 ①综述或动物实验文献；②合并有重要脏器疾病对实验干扰较大的研究；③重复发表、数据不全或数据明显错误的研究。

1.3 检索策略 通过搜索CNKI、VIP、Wan Fang、CBM、PubMed、EMBase和The Cochrane Library文献资料库，搜集桃红四物汤联合西医常规治疗缺血性脑卒中的RCT。检索时间为从数据库建库至2020年1月。中文关键词使用“桃红四物汤”、“缺血性脑卒中”、“脑梗死”等；英文检索词采用“stroke” “Infarction” “ischemic stroke” “Brain Infarction”“Taohong Siwu Decoction”等。根据不同数据库进行主题词联合自由词综合检索，保证检索数据的全面性和完整性。

1.4 文献的筛选及资料的提取 检索汇总完成后，由2位经系统培训的评判员按照预先设定的纳入与排除标准，单独从文献中筛选和提取数据。提取内容包括：作者姓名、诊断标准、干涉措施、结果指标等。筛选和提取完成后，校对结果是否一致，如有差异，则由第三方讨论后裁决。

1.5 偏倚风险的评价 由2位评判员单独运用RevMan 5.3系统对入选研究进行偏倚评估。

1.6 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行数据分析。计数资料采用相对危险度(Relative Risk，RR)，计量资料采用均数差(mean difference，MD)，两者均予效应值及95%置信区间(Confidence interval，CI)表示。采用χ2检测的方法验证组间异质性，当有同质性时(P≥0.10，I2≤50)，则采用固定效应模型(Fixed-Model)进行分析。当有异质性时(P≤0.10，I2≥50)，应去除异质性的来源后使用固定效应模型(Fixed-Model)。如组间异质性仍较大(P≥0.10，I2≤50)，可描述性分析。最后通过绘制漏斗图，观察文献有无发表偏倚情况。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索出相关文献210篇，经过排除重复、基础研究等，最终纳入13个RCT[8-20]，均为中文文献，共计1274例患者。文献筛选流程及结果如图1所示。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的文献基本特征 纳入研究的文献基本特征，见表1。

表1 纳入研究的文献基本特征

2.3 偏倚风险评价 13篇文献中，有6篇[8，9，11，14，15，19]表明使用了随机数表方法，其余的均未说明特定的随机方法。所纳入研究均无提及隐藏、盲法的应用。仅1篇[15]报告脱落情况。13篇均无明显基线不平衡和提前停止的研究。纳入的13篇研究多数评价项目指标为不确定风险。如图2、图3所示。

图2 偏倚风险评估图

图3 偏倚风险评估图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床有效率 所纳入的13项研究中，有10项[8-14，16-18，20]报告了临床有效率，评定均按照全国脑血管病会议(1995年)制订[21]进行，共1004例患者。具有同质性(χ2=12.51，P=0.19，I2=28%)，应用固定效应模型。结果显示，[RR=1.21，95%CI(1.15，1.28)，Z=7.00，P<0.00001]。如图4所示。

图4 临床有效率Meta分析森林图

2.4.2 神经功能缺损评分 11篇[9-16,18-20]文献报道了神经缺损评分，有6篇[9，11，15，16，19，20]文献使用NIHSS评分，另外5篇[10,12-16,18]研究采用CSS评分。结果显示，文献中6篇研究的NIHSS评分与5篇研究的CSS评分有统计学异质性(NIHSS：χ2=16.67，P=0.002，I2=76%；CSS：χ2=7.22，P=0.12，I2=45%)，故采用随机效应模型。结果显示，联合组的神经功能缺损评分均显著低于西医常规组 [NIHSS：MD=-3.37，95%CI(-4.19，-2.55)，Z=8.08，P<0.00001；CSS：MD=-4.10，95%CI(-4.73，-3.48)，Z=12.85，P<0.00001]。如图5、图6所示。

图5 NIHSS评分Meta分析森林图

图6 CSS评分Meta分析森林图

2.4.3 血清指标分析 对5篇[8，11，12，14，19]研究涉及血清指标的TNF-α和CRP进行了分析，余指标不一致，样本量较小，故不做分析。结果表明，两种指标均具有高度统计学异质性(TNF-α：χ2=161.55，P<0.00001,I2=98%；CRP：χ2=138.37，P<0.00001,I2=97%)，故运用随机效应模型分析。分析结果显示，联合组血清中两种指标均显著低于西医常规组[TNF-α：MD=-3.08，95%CI(-5.01，-1.14)，Z=3.12，P=0.002；CRP：MD=-3.96，95%CI(-5.75,-2.17)，Z=4.34，P=0.0001]。如图7所示。

图7 炎性指标比较Meta分析森林图

2.4.4 发表偏倚 通过绘制漏斗图对纳入的13篇文献的总有效率进行发表偏倚评估，图中可见，散点分布基本相对称，提示所入选的文献存在发表偏倚的可能性较小，结果基本稳定可靠，如图8所示。

图8 临床有效率漏斗图

2.4.5 敏感性分析 采用逐一去除每项数据的方法进行分析，发现在CSS评分中去除黄婷[18]时，结果为同质性，应用固定效应模型，差异有统计学意义(MD=-3.82，95%CI[-4.34，-3.30])，Z=14.37，P<0.0001)。在炎性指标中去除时文远[19]文献数据，TNF-α、CRP指标均显示有同质性，应用固定效应模型，结果显示：两组差异有统计学意义，前者为(MD=-3.68，95%CI[-4.13，-3.23]，P<0.00001)，后者为(MD=-4.60，95%CI[-5.10，-4.09]，P<0.00001)。其余经逐一排除与转换效应模型结果变化均不明显。

2.4.6 不良反应 5项[8,9，15,16,18]研究报告了不良反应，其中3项[8，9，16]研究治疗组有12例和对照组有10例出现有轻微恶心、腹泻等症状。其余2篇[15,18]文献未有不良情况发生。

3 讨论

中医学认为，缺血性脑卒中常因年迈体虚、劳倦久病等因素以致脏器气血阴阳化生不足，产生瘀、痰等内生之邪，从而造成人体气机运行升降失调，超出正常调节限度，造成经络不通，壅塞脑脉，造成本病发生[2]。在缺血性脑卒中的中医病机中，气血亏虚，瘀阻脑络为常见病机，多采用活血化瘀，补益气血为治疗原则。桃红四物汤为治疗缺血性脑卒中常用经典的方药之一，由补血的四物汤添加桃仁、红花，使之成为更优化的活血化瘀方剂。现代药理学研究证实桃红四物汤具有扩张血管、减轻炎性反应、改善微循环等作用[22-23]。现代研究表明，缺血性脑卒中发生后炎症损伤是导致脑组织损害的主要病理生理过程，其中炎性介质IL-6、TNF-α等是参与脑组织炎症反应的重要因子[24-25]。

大量的基础实验及临床研究表明，桃红四物汤可通过多途径调控缺血性脑卒中的病理过程。但未见有关桃红四物汤治疗缺血性脑卒中的系统研究报告。为此，本研究通过检索中外数据库，收集桃红四物汤治疗缺血性脑卒中的RTC数据进行meta分析，为临床科学应用提供循证依据。

本次研究结果表明，桃红四物汤联合西医常规治疗缺血性脑卒中在提高临床有效率、减轻神经功能缺损、降低血清炎性指标(TNF-α、CRP)方面均明显优于单纯的西医常规治疗。这与桃红四物汤的现代药理学的研究结果较为吻合，吴欢茹等[26]研究证实，桃红四物汤可减少脑缺血再灌注模型大鼠的脑梗死体积，并能促进神经功能恢复。张远海发现[27]，桃红四物汤可促进脑部缺血部位的血管再生，减轻神经功能缺损。

本次研究的局限性：①所纳入研究总体质量欠佳。13项研究中，仅6项表明使用了随机数表方法，其余的没有说明特定的随机方法。13项研究均未提及隐藏、盲法的应用，其结果可能导致偏倚的发生;②纳入的13个研究缺乏长期随访资料，无法了解时间-效应关系可能对疗效的影响;③仅5项研究报告了不良反应，导致安全性评估研究结果的不确定。

综上所述，桃红四物汤加减联合西医常规治疗缺血性脑卒中要比单纯应用西医常规具有更好的治疗效果。但由于纳入研究文献质量的限制，在未来需开展更多高质量的RCT予以验证，并应充分重视药物安全性及长期随访的研究，为临床用药提供更为充分的科学依据。