厄他培南合成用钯炭催化剂制备及性能评价

王昭文， 翟 康， 张 磊， 万克柔， 李岳锋*

(1.西安凯立新材料股份有限公司，陕西 西安 710201； 2.陕西省贵金属催化剂工程研究中心，陕西 西安 710201)

培南类药物，又称碳青霉烯类抗生素，问世于20世纪80年代，是一类新型结构的β-内酰胺类抗生素。因其具有广谱、强效、细菌耐药性低等特点，在临床上的应用越来越广泛，在抗感染药物中的比例日益增加[1]。

厄他培南(4，结构如图1)是培南类药物的典型代表之一，是美国默克公司和阿斯利康公司共同研发的新型广谱碳青霉烯类抗生素，对包括革兰阳性与阴性需氧菌和厌氧菌均具有良好的抗菌活性，并且对几乎所有的β-内酰胺酶都具有抵抗力。2005年获批上市，是社区获得性感染的理想治疗药物[2-3]。工业化的厄他培南合成工艺一般通过培南母核MAP与带有保护基的侧链缩合，得到保护厄他培南，保护厄他培南在Pd/C作用下催化氢化脱除保护基，得到目标产物厄他培南。目前工业生产中使用的Pd/C催化剂为10%Pd/C[4-5]。由于保护厄他培南结构及催化氢解过程的特殊性，催化氢解过程中废Pd/C催化剂Pd回收率较低，导致厄他培南生产成本较高。

本文主要从活性炭载体改性及Pd/C催化剂制备方法的优化出发，考察改性条件及不同还原剂对废Pd/C催化剂性能和废Pd/C催化剂Pd回收率的影响，并对原因进行分析，为厄他培南合成用Pd/C催化剂的改进提供方向。

图1 厄他培南合成路线Figure 1 Synthesis of ertapenem

1 实验部分

1.1 催化剂制备

活性炭改性：将活性炭先在120 ℃干燥4 h，取60 g活性炭加至600 mL无水乙醇中，再加入10 mL浓硫酸，搅拌均匀，将混合液加热至(50～60) ℃，并保持1 h。冷却后过滤，并用无水乙醇洗涤，100 ℃烘干备用。改性的活性炭记作C，未改性的活性炭记作C-0。

10%Pd/C催化剂制备：将9.5 g改性的活性炭加至100 mL纯水中搅拌均匀，取含Pd量为0.5 g的H2PdCl4溶液稀释至100 mL，滴加至活性炭溶液中，搅拌稳定60 min。用NaOH溶液将浆液pH值调节至9，稳定30 min，再采用不同还原剂进行还原。甲酸在室温条件下还原，等无明显气泡后再煮沸30 min；NaBH4在室温条件下还原；甲醛、水合肼分别在80 ℃还原，还原剂有效成分与Pd物质的量比为1∶20，还原剂加入后再搅拌稳定60 min。冷却后用纯水洗涤至无氯离子。

甲酸、NaBH4、甲醛、水合肼还原的催化剂分别标记为Pd/C-HCOOH、Pd/C-NaBH4、Pd/C-HCOH、Pd/C-N2H4H2O。为了后期实验对比，采用未改性的活性炭为载体，NaBH4还原的催化剂标记为Pd/C-0-NaBH4。

1.2 物理性能表征

活性炭的比表面积及孔容在美国麦克仪器公司Tristar 3020型物理吸附仪上表征，样品先在523 K条件下恒温3 h进行脱气处理，然后在77 K采用氮气静态吸附法测定。样品的比表面积由BET法得到，孔容取相对压力为0.99时相应的吸附体积。

利用Boehm滴定测定活性炭表面含氧基团种类及含量[6]。

X射线光电子能谱在美国Thermo Fisher公司的ESCALAB 250Xi型能谱仪上进行， AlKα，以样品表面吸附的污染C1s=284.8 eV作为样品荷电位移的能量校正标准。

Pd含量采用ICP测定。

1.3 催化剂性能评价

将保护厄他培南(13.3 g，0.016 8 mol)、10%Pd/C(2g)、NaHCO3(1.68 g，0.02 mol)、220 mL的THF及440 mL纯水加至氢化反应釜中，在(0～5) ℃、1 MPa条件下反应3 h，过滤，用水洗涤Pd/C，并将Pd/C全部收集，滤液通过大孔树脂柱提纯，再浓缩，向浓缩液中滴加丙酮，得到白色粉末，即厄他培南单钠盐。

1.4 废Pd/C回收率测试

将1.3节中收集的废Pd/C催化剂在90 ℃烘干，于650 ℃焙烧3 h。向坩埚中加入10 mL水及1 mL甲酸，煮沸10 min，再加入10 mL王水，加热溶解，过滤，将滤液定容后用ICP测定溶液中的Pd浓度，根据稀释倍数计算溶液中的Pd总量，再除以0.2 g，即得废Pd/C催化剂的Pd回收率。

2 结果与讨论

2.1 活性炭物性表征

表1列出活性炭改性前后的物理参数及表面化学性质的变化。由表1可以看出，活性炭在乙醇及浓硫酸条件下改性后，比表面积及孔容、孔径均略有降低，同时活性炭表面的羧基及羟基降低明显。活性炭作为一种常用载体，其表面本身具有丰富的含氧官能团，主要包括羧基、羟基和内酯基[7]，在乙醇环境下，活性炭表面的羧基和羟基与乙醇发生酯化和醚化反应，减少了活性炭表面的羧基和羟基数量。由于酯化醚化反应的发生，使活性炭原有的孔结构缩孔，因此改性后活性炭的孔径、孔容以及比表面积均有所降低。

表1 活性炭的结构参数

2.2 XPS

图1为不同还原剂还原所得Pd/C催化剂的XPS谱图。结合能高于340 eV的一组峰归属于Pd及其氧化物3d5/2特征峰，低于340 eV的另一组峰归属于Pd及其氧化物的3d3/2特征峰。335.7 eV归属于Pd0的3d5/2特征峰，337.2 eV归属于Pdδ+的3d5/2特征峰[8-9]。

图1 Pd/C催化剂中Pd3d的XPS谱图Figure 1 XPS spectra of Pd 3d of Pd/C catalysts

比较图1不同还原剂还原所得Pd/C催化剂的XPS谱图，以改性的活性炭为载体，NaBH4与水合肼还原所得催化剂表面主要含Pd0几乎不含Pdδ+，而甲酸与甲醛还原的催化剂有明显的Pdδ+存在，表明NaBH4与水合肼将催化剂还原的更彻底，可能与这两种还原剂的强还原能力相关。比较催化剂Pd/C-NaBH4与Pd/C-0-NaBH4，同为NaBH4还原，以未改性的活性炭为载体的催化剂Pd/C-0-NaBH4有明显的Pdδ+存在，而乙醇改性的几乎不含Pdδ+。结合表1数据，未改性活性炭表面含有丰富的羧基和羟基，这些羧基和羟基在催化剂制备过程中容易与活性组分Pd结合形成强相互作用，在还原过程中很难被彻底还原，因此以未改性活性炭为载体制备的Pd/C催化剂表面Pdδ+明显高。

2.3 Pd/C催化剂催化性能

不同还原剂还原所得催化剂的厄他培南收率及废Pd/C催化剂特征峰的Pd回收率见表2。

表2 还原剂对Pd/C催化剂催化性能及废Pd/C催化剂的Pd回收率影响

由表2可以看出，以改性的活性炭为载体，采用甲酸、NaBH4、甲醛还原剂制备的Pd/C催化剂上厄他培南收率分别为64.7%、62.8%、63.2%，甲酸还原的催化剂上厄他培南收率相对最高，与文献[4-5]报道的比较接近。水合肼还原的催化剂上厄他培南收率较低，仅41.9%，这可能是由于水合肼还原后产生大量的NH3，而N元素容易引起含Pd催化剂中毒，导致催化剂催化活性降低，厄他培南收率也相对较低。

由表2还可以看出，还原方式对Pd回收率影响非常大，甲酸与甲醛还原的催化剂Pd回收率分别为67.5%、79.1%，NaBH4与水合肼还原的催化剂Pd回收率明显提高，均大于90%。结合XPS结果可知，NaBH4和水合肼还原的催化剂主要含Pd0，而甲酸和甲醛还原的催化剂含有大量Pdδ+，厄他培南结构中既含有氨基，又含有羧基，这两个基团均与Pdδ+有强的结合力，因此甲酸和甲醛还原催化剂上的Pd在催化反应过程中容易与底物等发生络合作用而被溶解，导致废Pd/C的Pd回收率较低。由于NaBH4和水合肼还原的催化剂主要含Pd0，几乎不与底物发生络合作用，因此废Pd/C的Pd回收率较高。以未经改性的活性炭为载体制备的催化剂，采用NaBH4还原，Pd回收率仅74.6%，因该催化剂中同样含有Pdδ+，反应过程中容易络合溶解，因此回收率低。废Pd/C催化剂Pd回收率的提高不仅与催化剂的还原方式相关，还与活性炭载体的表面性质密切相关。

3 结 论

(1) 乙醇改性活性炭载体，减少了活性炭表面与活性组分Pd具有强结合力的羧基和羟基数量，使Pd/C催化剂中的Pd更容易被彻底还原。

(2) 由于NaBH4与水合肼的还原能力较强，还原的催化剂表面几乎不含Pdδ+，而甲酸与甲醛还原的催化剂表面有明显的Pdδ+存在。

(3) 以改性后的活性炭为载体，采用NaBH4和水合肼还原催化剂，废Pd/C催化剂的Pd回收率分别为92.3%和93.8%，明显高于甲酸和甲醛还原的催化剂。NaBH4还原的催化剂上厄他培南收率与文献报道的接近，但水合肼还原的催化剂上厄他培南收率较低。