肽材料产业化进展及未来方向分析

魏子金 王磊 杨培培 杨超

氨基酸分子通过脱水缩合形成肽，分子间形成酰胺键，又称为“肽键”，分子中有n个肽键，即可定义成n肽。通常，寡肽含有2～10个肽键，多肽含有10～50个肽键，蛋白质含有50个以上的肽键。

肽本身涉及到人体的细胞生长、神经、激素和生殖等各个领域，与人的生理活动息息相关，有着不容忽视的生物学功能。此外，肽通过自组装不仅可以形成各种微纳结构（包括纳米粒子、纳米纤维、纳米囊泡和纳米管等），而且形成的水凝胶可以作为结构材料[1]用作生物支架。

由于各种原因，人体自身合成多肽的能力降低，致使体内缺少一些功能性的多肽[2]。基于此，不少商业化产品通过添加一些具有特定功能的多肽材料，来补充人体内缺失的多肽，或者人工合成多肽材料来治疗一些相关的疾病。所以，多肽材料广泛应用于食品、保健品、化妆品、医药等行业。

1 多肽的研究历程

1902年，世界上第一个多肽活性物质——胰泌素，由伦敦大学医学院生理学家Bayliss和Starling发现，这种物质能够刺激胰液分泌，开创了多肽在内分泌学中的功能性研究[3]。

1963年，固相多肽合成法（SPPS）被Merrifield初次提出，与传统的液相合成法相比，这种合成方法后处理简单，产物纯度高，合成快捷，所以在多肽化学上具有重大意义，并由此发展出一门单独的学科——固相有机合成（SPOS）[4]。Merrifield因此获得了1984年的诺贝尔化学奖。

20世纪70年代，随着脑啡肽和阿片样肽被接连发现，使得神经肽的研究成为热门。Kosterlitz等人于1975年从人和动物的神经组织中分离出了内源性肽[5]。随后，研究者们发现了100多种细胞生长调节因子，远远超过了临床应用的多肽数量，由此进一步拓展了可用于临床应用的多肽药物。

从80年代开始，多肽研究涵盖到了生物合成、免疫化学、神经生理、分子生物学、临床医学等多个学科，多肽研究由此逐步衍变成了一个新兴的专业。当基因工程加入到多肽研究后，实现了多肽的大规模制备。从此，人工合成肽在医药应用领域得到了巨大的发展。1987年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了第一例蛋白药物——人工合成胰岛素[6]。

90年代，多肽研究被用于人类基因组计划启动。随着基因一个个地被破解，多肽的研究和其应用迅猛发展。人们发现，在基因指导蛋白质的合成过程中，蛋白质虽然是个体性状的承担者，但多肽才是蛋白质表达其功能的活性片段，多肽的研究和应用方兴未艾。

我國对多肽领域的研究和发展起步较晚，但有不少海外的华裔科学家为中国多肽事业的发展做了杰出的贡献，如谈秉军（P.Tam）和林杰生（Kit S. Lam）积极创办和参与了1990开始的中国国际多肽会议（CPS）。

近些年来，多肽的研究和开发层出不穷，多肽材料也越来越受到人们的关注，国内也出现了大量多肽原料供应商，包括吉尔生化（上海）有限公司、浙江湃肽生物有限公司、上海楚肽生物科技有限公司等等。多肽材料在食品、化妆品、医药等行业得到了广泛的应用。

2 多肽材料的产业化应用

2.1 多肽材料在食品及保健品行业的应用

研究表明，人体摄取的蛋白质与消化酶作用后，会水解成寡肽（二肽、三肽）而被吸收，这种寡肽的形式，较氨基酸易于被人体同化吸收，同时低抗原性的特点使多肽被食用后不容易产生过敏现象[7]，所以可以被广泛利用于食品和保健品行业。

当前，食品中的多肽基本上是由天然蛋白质中分离出来的。它们具备较高的营养价值的同时，又起着一定的生理学作用，并且添加成本低，无毒副作用[8]。

2.1.1 多肽材料在黄酒中的应用

黄酒本身性质温和，能够促进血液循环、开胃等功能，具有作为保健酒的潜质。多肽本身也具有一定的生物功能，在黄酒中加入多肽，二者相互补充，大大增强了这种黄酒的保健功能[8]。例如，白蛋白多肽能够调节肠胃，并且能够清除体内自由基，提高自身抗衰老能力，白蛋白多肽还能增强人体自身免疫力[9]，所以白蛋白多肽加入到黄酒中，赋予黄酒更多的功能，起着更好的保健效果；玉米多肽能够使酒精对肝细胞的伤害减弱，并且能够加速肝脏中酒精的分解，玉米多肽还具有降压的功能，所以玉米多肽加入到黄酒中，可以起到保肝、护肝的作用[10]；大豆多肽能够增加人体血液中红蛋白和氧气的含量，加入到黄酒中，可以起到缓解疲劳，提神醒脑的效果，而且大豆多肽还能够降低人体中胆固醇和甘油三酯，所以加入到黄酒中不仅能够解乏，还能够预防高血脂，脂肪肝等疾病[11]。

2.1.2 多肽材料在烘焙食品中的应用

烘焙食品中最具有代表性的是面包，在面包中添加具有吸湿保湿作用的多肽如大豆多肽，不仅能增加面包的营养价值，防止面包老化，还可以促进酵母菌的繁殖，使酵母发酵旺盛，从而改变面包的质感。在烘焙食品中加入多肽，可以使食品口感和口味得到改善，并且还具有一定的营养价值[12]。例如，多肽可以作为配料添加到月饼中。传统的月饼会出现饼皮发硬、外观差等问题，为了解决这一问题，技术人员在制皮的过程中加入具有吸湿保湿且抗氧化能力的如花生多肽等，使得月饼保质期延长的同时，还能保证月饼外观好看、口感舒适，有效解决了月饼饼皮发硬的问题。

2.1.3 多肽在乳饮料、植物蛋白饮料中的应用

多肽小分子有着好的溶解性、抗凝性，并且在较高的浓度下，仍具有较好的流动性，而且多肽还有一些特定的生理功能，它们在人体内容易被吸收利用，并且可以修复人体细胞，促进人体代谢，增加肌体免疫力[11]。所以，多肽的物理特性以及功能特性方面都表明它们能够作为配料，在乳饮料和植物蛋白饮料中应用。例如农夫山泉系列的“尖叫”饮料中，就加入了生物活性肽，有助于人体体力的快速恢复。

我国的功能多肽在食品产业的应用刚刚起步，目前，以天然的提取物多肽为主。未来，设计合成的功能多肽还有广阔的应用空间。食用型多肽需要做一些功能性的评估，评估的标准必须要满足国家的法律法规[12]。

2.2 多肽材料在日用化妆品行业的应用

与大分子蛋白质相比，多肽本身分子量小，容易被皮肤吸收，所以利用率高，此外多肽分子还有着合成成本低、免疫原性低、毒性低等优势，并且一些多肽还具有抗氧化，修补皮肤细胞等功能作用，所以可以大规模地应用于日用化妆品领域[13]。

根据市场调查，市面上的一些国际品牌如迪奥、兰蔻、香奈儿、欧莱雅、雅诗兰黛等，打出了含肽类抗衰老化妆品的广告。如法国品牌丽茜媂娅在产品中加入了天然螺旋藻肽等活性物质，它们能够促使皮肤纤维细胞合成胶原蛋白，使人看起来年轻充满活力[14]。

2.2.1 面膜中的多肽材料

目前商业上的面膜，大都自称具有美白、抗衰老、抗皱纹、补水保湿等功效，这可能是面膜中含有的一些功能性多肽在发挥作用。

棕榈酰三肽—5，结构简写为：Pal—Lys—Val—Lys—OH，它通过组织生长因子模仿人体自身，促使脸部纤维细胞合成胶原蛋白，使得结缔组织增强，肌肤更加紧实[15]，所以添加到面膜中，能够提升肌肤弹性，淡化脸部皱纹，提高肌肤含水量，使皮肤光滑水亮有光泽；此外，添加到口红中能够起到丰润口唇的作用。谷胱甘肽，结构简写为：Glu—Cys—Gly，因其结构中含有活泼的巯基，致使它能够结合代谢中的自由基和过氧化物，并且能防止线粒体的脂质过氧化[16]，所以加入到面膜中，能够保护脸部细胞，抵抗衰老。肌肽由β—丙氨酸和L—组氨酸组成，由于分子中的氨基酸残基上含有羧基和氨基，所以可以缓解体内的酸碱度，还由于组氨酸残基上含有咪唑基团，该基团能够捕获自由基并且能够螯合金属离子[17]，从而缓解由自由基和金属离子导致的脂质氧化，所以它添加到面膜中，可以有效减缓肌肤的衰老，起到美白作用。

2.2.2 乳霜等化妆品中的多肽材料

目前，市场上的一些乳霜、乳膏、防晒霜等产品都具有一些特定的功能。例如淡化黑眼圈、抗紫外线、美白遮瑕等，可能这些产品中添加了一些多肽材料。

乙酰四胜肽—5和二肽—2，又名为“去眼袋活性肽”或者眼丝氨肽。它们能够抑制血管紧张素转换酶发挥功能，即抑制血管紧张素Ⅰ转换为血管紧张素Ⅱ，从而改进血液循环来发挥功能[15]。所以，将它们添加到乳液、啫喱、膏、霜中，能够起到快速淡化眼袋，祛除黑眼圈等功效；四肽—30、九肽—1以及六肽—2是目前比较热门的美白祛斑功能肽。它们主要通过抑制黑色素产生、阻断黑色素传递、祛除黑色素蛋白、抑制生成黑色素有關的酶等途径，由内而外使皮肤变白[15]。所以可以加入防晒霜等美白产品中，提高人体皮肤对紫外线的抵抗能力，减少太阳光对皮肤的伤害。

2.2.3 洗漱用品中的多肽材料

洗漱用品有洗发水、护发素、牙膏、沐浴露等。一些洗发水和护发素产品中就含有多肽成分，一般是阳离子化水解蛋白，由于它能够轻易吸附在头发上[18]，所以可以添加到洗发用品中，如醉青丝旗下的一款护发素中就含有小麦多肽，可以修复烫染受损、干枯毛糙的头发；牙膏中也含有多肽成分[19]，例如云南白药多肽牙膏，发挥功能的成分是美洲大蠊提取物，它能够修复口腔粘膜，减轻粘膜肿痛。还有美加净“泡泡娃”免疫防蛀儿童牙膏，是以抗龋齿黄球蛋白为活性成分，通过与致龋齿菌相结合，达到防蛀牙的效果。

2.3 多肽材料在医药行业的应用

近几十年以来，研究者们已越来越重视肽在人体中的作用，功能多肽已经逐渐广泛应用于临床诊断和治疗。

多肽类药物比较多，应用目的不同，种类自然也就不同。临床上有可以治疗癌症、伤口感染、糖尿病等诸多疾病的多肽药物，下面将详细说明。

2.3.1 抗肿瘤多肽

据文献报道，2017年全球癌症新增病例为2 450万，另有960万癌症死亡病例[20]，到21世纪末，癌症将是人类长寿路线上最难越过的山峰[21]。当前，临床上治疗肿瘤最常见的手段是放化疗，然而它们有着较为严重的副作用，所以寻找一种高疗效，低副作用的药物是治疗癌症的研究热点。多肽类药物正好是这种药物的候选者。自从1981年Rinehart等[22]从海鞘中提取出了环肽Didemnins A、B和C，并证明了它们具有一定的抗肿瘤功能后，环肽一直是作为抗肿瘤药物的热门。于2009年成立的英国Bicycle Therapeutics公司，是一家以双环多肽为基础的创新药研发公司，该公司研发的多肽偶联药物中的多肽是双环多肽，这种药物具有良好的组织渗透率和肾脏清除率、高度亲和力和选择性的优点，当前处于临床阶段的药物有BT1718和BT5528，处于临床前研究阶段的药物有BT8009、BT7480和BT7401，其他药物尚处于发现阶段。

2.3.2 抗菌多肽

由病原微生物引起的各类疾病，对人们的身体健康造成了严重威胁，目前传统的抗生素是治疗这些疾病的普遍手段，但随着这些病原微生物的耐药性越来越强，新型抗生素的开发越来越困难，所以开发一种新型的抗菌药已是迫在眉睫，而抗菌多肽则是有效的手段之一[23]。早期的抗菌肽是从动物的血细胞中提取出的[24]，发现其在细菌杀伤中具有高效性和广谱性的特点，随后抗菌肽的研究持续不断。2008年，昆明动物研究所赖仞课题组发现了一种金环蛇毒来源的抗菌肽BF—30，历经10年，该团队及其合作者对BF—30进行了全面的药物临床前研究，2018年12月，由国家食品药品监督管理总局正式批准其用来开展细菌性阴道病的I—III期临床试验[25]。我国的陈育新于2009年成立了江苏普莱医药生物技术有限公司，该公司主要致力于研发抗菌肽药物，旗下的抗菌肽品种有PL—5、PL—18和PL—33，PL—5是国家一类抗菌创新药，是我国第一个用于临床研究的抗菌肽创新药，目前已完成临床Ⅰ期及Ⅱa期研究，正在进行临床Ⅱb期研究，预计将在2020年进行临床Ⅲ期试验[26]。

2.3.3 治疗糖尿病的多肽药物

糖尿病是一种代谢紊乱疾病，它是由于人体自身胰岛素缺乏以及胰岛素抵抗所造成的，或将产生一些并发症，严重者足以致命。据统计，患有糖尿病的患者，90%都是2型糖尿病[27]，所以开发治疗2型糖尿病的药物十分必要。当前，治疗糖尿病的药物大致有3种，分别是胰岛素分泌增强剂，胰岛素敏化剂和α—葡萄糖苷酶抑制剂，但它们都或多或少有一些副作用[28]。利拉魯肽是由丹麦著名制药企业——诺和诺德公司研发的一种治疗2型糖尿病的多肽药物，于2010年由FDA批准上市[29]，其2019年的全球销售额就高达41.4亿美金。利拉鲁肽是一种人类胰高血糖素样肽，该药物由于副作用小，半衰期相对较长，所以成为一种能够高效治疗糖尿病的药物。

国内的药企也开始布局多肽药物，如科伦药业、翰宇药业、成都圣诺生物科技股份有限公司等。在2020年暴发的全球性新型冠状病毒肺炎疫情中，多肽疫苗、中和多肽抗体等也在积极开发。由于多肽易于大量合成，在紧急情况下，如疫情时具有较大的优势，能快速实现药物筛选及生产。

2.4 多肽材料的发展方向

2.4.1 多肽应用的瓶颈及解决方法

多肽材料由于分子结构中可能含有一些特异性的氨基酸序列或者带有电荷，所以其进入人体后会与人体中的特异性或非特异性酶相结合，有被分解的风险，从而导致其产生稳定性差，血液循环半衰期短，生物利用率低的问题。通过分子结构的改造，引入缓释微球等是常用的方法，而最近发展的纳米化自组装多肽材料同样也可以很好解决上述问题。多肽自组装纳米材料作为诊断治疗试剂有着较好的成像和治疗效果的同时还具有较高的效果。在复杂的生理条件下，预组装纳米材料的超分子结构和性质可能会发生变化。因此，国家纳米科学中心王浩课题组提出了活体自组装策略[30]，即在活体内，原位构建多肽纳米材料，利用酶特异性剪切多肽序列，在特定组织使得多肽原位组装，形成纳米结构，展示出了长效滞留的效果，显著增加了生物利用率。

在此基础上，该课题组进一步发展了过程仿生多肽材料。模拟细胞基质形成过程，设计的仿生多肽可以在特定肿瘤组织形成仿生细胞外基质样多肽纤维网络，有效地抑制了肿瘤的迁移和侵袭，在治疗癌症方面有着很好前景[31]。同时，仿生多肽由于赋予了多肽结构功能，显著提升了多肽的生物性能，这样也解决了多肽在生物功能弱于对应蛋白的问题。

总之，基于先进的纳米科技多肽材料可以有效地解决多肽存在的问题，获得在实际应用过程中性能更加优异的多肽。

2.4.2 多肽材料未来可能应用的方向

自组装的多肽材料未来可能会用作半导体。多肽材料由于分子间非共价相互作用能够自组装成特定的形貌。例如二肽FF，通过控制温度、溶剂、pH值（酸碱度）等能够自组装成纳米管、纳米颗粒、纳米线、纳米囊泡等[32]，自组装后的这种高度、有序、定向的超分子结构会使带隙降低到半导体区域，这种现象使得无机半导体领域与生命科学领域之间的距离有所减小[33]。

自组装的多肽材料未来可能会作为超级电容器的电极。超级电容器的电极材料所具备的特征是高的比表面积、好的导电性、稳定的电化学性质，以及良好的润湿性[34]。而多肽材料自组装成纳米管或纳米纤维冻干后，具有很多孔洞，这使其可能有着高的比表面积，由于其亲疏水性可以调节，这为良好的润湿性提供了可能。胡宽等[35]研究了Fmoc—EF—NH2自组装成三维网状结构后，作为超级电容器的电极，组合出了一种柔性的超级电容器，并且有着不错的电化学性能，这为这种生物超级电容器的可植入性、可穿戴性提供了可能。

3 结语

目前，多肽材料在食品、日用化妆品、医药等行业的产业化应用仍然比较少，可能是因为多肽产品价格昂贵、研究费用消耗大。然而，多肽材料的诸多优势，早已被人们重视，例如在食品保健品中，容易消化吸收，补充人体所必须的氨基酸；在化妆品中，抗氧化、补水保湿、淡化皱纹；在医药中，生物相容性好、刺激性小等。所以，多肽材料的产业化应用，是未来发展的必然趋势。

随着纳米科技的蓬勃发展，多肽与纳米科技的结合有望解决多肽稳定性差，生物利用度低等问题；同时，将多肽的生物活性与结构特性结合起来，大大提升多肽的性能。以上这些可能会带来多肽产业的革命。

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