周围神经病变对无下尿路症状糖尿病妇女尿液病原菌的影响

练 鑫，李 杰，吴小芬，陈 挺

(丽水市中心医院泌尿外科，浙江 丽水323000)

糖尿病是一组主要特征为高血糖的代谢性疾病，多因胰岛素分泌缺陷或生物作用受损所致[1]。由于糖尿病患者机体长期处于高血糖状态，因此肾脏、心脏、眼睛、神经、血管等容易受到慢性损害，进而出现功能障碍[2]。因糖尿病而引起的泌尿系统并发症也是影响患者生活质量的重要因素之一，下尿路症状作为常见泌尿系统并发症之一，早期阶段无明显临床表现，不易被发现，随着病情进展至中晚阶段，患者逐渐表现出尿潴留、排尿习惯变化、尿路感染、尿失禁、肾衰竭等症状，严重影响患者生活质量。因此对于下尿路症状也应早发现早治疗。早期无症状的糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是指患者所出现的颅神经、脊神经、植物神经病变等，常表现出双侧肢体疼痛、麻木和感觉异常，可累及消化、心血管系统和泌尿生殖系统，诱发下尿路症状[3]。因此，分析周围神经病变对无下尿路症状糖尿病妇女尿液病原菌的影响，能为临床诊断无下尿路症状糖尿病妇女周围神经病变，改善预后提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年1月至2019年12月在丽水市中心医院就诊的90例无下尿路症状的糖尿病妇女进行研究。年龄35～74岁，平均(54.98±5.34)岁。病史7个月～10年，平均(6.95±2.37)年。

1.2 诊断标准

周围神经病变[4]：①明确的糖尿病病史；②存在肢体末端麻木、疼痛、感觉异常等症状；③足部温度觉、振动觉、脚针刺痛觉、10克尼龙丝触压觉、神经肌电图等检查中存在两项或以上阳性者。

1.3 纳入标准与排除标准

纳入标准：①符合医学诊断糖尿病、周围神经病变的标准；②年龄≥18周岁；③尿培养阴性者；④近3个月内无抗生素使用史；⑤无下尿路症状；⑥治疗依从性好，理解并签署知情同意书。排除标准：①合并泌尿系结石、泌尿生殖道解剖异常、神经系统疾病、泌尿系统感染的患者；②合并严重脏器障碍的患者；③药物滥用史或酒精依赖史者；④严重精神疾病或认知障碍患者。

1.4 尿液的采集和病原菌检测

所有患者随机采集中段尿液30～40mL，半小时内送至化验室，通过16S rRNA高通量测序方法检测患尿液菌群含量，并记录菌群丰度多样性及每样本在菌属水平上的分布情况。

1.5 观察指标

①一般资料：包括年龄、身体质量指数(body mass index，BMI)、生育史、绝经状态、血脂、血压、空腹血糖、糖化血红蛋白、尿比重、尿蛋白定量、尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin/creatinine ratio，UACR)、血肌酐、估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGRF)；②尿液病原菌种类、构成比、相对丰度：菌处理后的中段尿液进行定量培养，依照相关操作进行菌株分离，使用全自动细菌培养鉴定设备确定菌种，同一患者同一天分离的相同菌株只计1次鉴定结果。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者的一般资料比较

周围神经病变组与对照组妇女的年龄、BMI、孕次、产次、绝经状态、是否高血压、空腹血糖、糖化血红蛋白、尿比重、尿蛋白定量、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、总胆固醇、血肌酐、eGRF比较差异均统计学无意义(均P>0.05)。周围神经病变组患者的糖尿病病程显著短于对照组(P<0.05)，血尿酸水平显著低于对照组(P<0.05)，UACR显著高于对照组(P<0.05)，视网膜病变率显著高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者的一般资料比较

2.2 两组患者尿液病原菌种类及构成比比较

周围神经病变组与对照组妇女的尿液病原菌种类以大肠埃希菌为主，病原菌构成比比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者尿液病原菌种类及构成比比较[n(%)]

2.3 两组患者尿液菌群相对丰度比较

周围神经病变组支原体科菌相对丰度显著高于对照组(P<0.05)，而丙酸杆菌科、蛭弧菌科、乳酸菌属、丙酸杆菌属、蛭弧菌属相对丰度均显著低于对照组(P<0.05)，其余菌群相对丰度比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

图1 两组患者尿液菌群相对丰度比较(LDA值>4，P<0.05；A：菌科；B：菌属)

3 讨论

3.1 糖尿病周围神经病变概述

世界范围内糖尿病的患病率逐年升高，每年患者人数增加约5%[5]，其主要特征是小纤维神经损害，表现为远端对称多发性周围神经病变，感觉运动和自主神经功能丧失。DPN是糖尿病患者常见的慢性并发症之一，其在糖尿病患者中DPN的患病率高达50%。近年来，DPN的研究成为热点，但其发病机制尚未明确，主要有高血糖途径血管损害和生长因子缺乏[6]。DPN是目前临床中已知的影响膀胱功能的因素之一，研究发现DPN的发生与尿液菌群微生态变化相关[7]，女性2型糖尿病患者表现出尿微生物生态失衡，细菌多样性减少。其次，近半数的糖尿病患者会出现神经源性膀胱尿道功能障碍，随着病情进展可能出现尿失禁、残余尿量增多，诱发反复尿路感染，且有研究证实患者的泌尿道菌群多样性和丰富度明显降低[8]。因此，分析周围神经病变对无下尿路症状糖尿病妇女尿液病原菌的影响，对临床诊断无下尿路症状糖尿病妇女周围神经病变的诊治有重要意义。

3.2 糖尿病周围神经病变对尿液病原菌的影响

本研究比较了周围神经病变组与对照组妇女的一般临床资料，结果显示周围神经病变组患者的糖尿病病程显著短于对照组，血尿酸水平显著低于对照组，UACR显著高于对照组，视网膜病变率显著高于对照组(P<0.05)，可能的原因为糖尿病病程初期患者对于自身血糖的管理能力较差，血糖反复波动，加速病情的进展，影响了机体的代谢功能，促使尿酸以微晶体的形式析出，在血管壁上沉积，诱发了局部炎症，对血管内皮产生损伤，同时也促进了机体氧化应激反应，进而诱发了周围神经病变的发生[9]。此外，本研究分析了周围神经病变组与对照组妇女的尿液病原菌种类及构成比，结果显示两组患者的尿液病原菌种类及构成比比较差异均无统计学意义(P>0.05)，但周围神经病变组妇女尿液中支原体科菌属相对丰度较高(P<0.05)，而丙酸杆菌科、蛭弧菌科、乳酸菌属、丙酸杆菌属、蛭弧菌属相对丰度均显著低于对照组(P<0.05)，其余菌群相对丰度比较差异均无统计学意义(P>0.05)，提示合并周围神经病变会整体降低糖尿病患者尿液的菌群丰度，但不会改变病原菌的种类及构成比，说明周围神经病变在尿液微生物群的生态失衡中有重要作用。支原体为泌尿生殖系统感染的相关机会性病原菌之一，本研究结果说明周围神经病变患者的泌尿生殖系统更容易发生支原体感染。有学者已证实蛭弧菌属对副溶血性弧菌等革兰阳性、阴性菌均有杀灭的作用，在肠道疾病的防治中有重要作用，但其在尿液菌群中的作用需要进一步探究[10]。乳杆菌属为有利于人类健康的菌属，正常女性阴道中乳酸杆菌可分泌乳酸而增加阴道酸性，进而抑制病原菌的生长，预防细菌性阴道炎的发生，因此高比例的乳杆菌对于泌尿道有保护作用[11]。在本研究中周围神经病变妇女的尿液乳杆菌属降低，说明尿液菌群紊乱，但其在疾病发生、发展中的作用仍需要深入探究。在本研究中采集清洁中段尿时可能会引入杂菌，造成污染，且目前的临床检测仅能精确至菌属，无法深入分析基因及功能层面的作用。

综上所述，无下尿路症状糖尿病且合并周围神经病变妇女多表现出糖尿病病程较短，视网膜病变率高，UACR较高，血尿酸较低，且尿液病原菌菌群丰度降低，支原体科细菌相对丰度升高，可能为潜在的生物标志物。