肾上腺素的合成工艺研究

李立标，郑 爱，施务务

(1.蚌埠丰原医药科技发展有限公司，安徽蚌埠 233000；2.蚌埠市第一人民医院药学部，安徽蚌埠 233000)

肾上腺素是由人体分泌出的一种激素，作为药物是一种抗休克的急救药，临床上主要用于各种休克和心脏骤停的抢救。在肾上腺素中，存在两个对映体D-肾上腺素和L-肾上腺素，其中具有生理活性的为L-肾上腺素[1]，各国药典收录的肾上腺素质量标准中均为L构型。目前肾上腺素原料药主要通过化学合成的方法制备，其分子结构如图1。

图1 肾上腺素分子结构

文献报道合成肾上腺素工艺路线主要有三条：路线一、二都是以2-氯-3,4-二羟基苯乙酮为起始原料，先分别制备出苄基肾上腺酮盐酸盐和盐酸肾上腺酮中间体，再催化加氢还原反应制备DL-肾上腺素，最后通过酒石酸手性拆分得到肾上腺素[2-3]。两者采用相同的起始原料，区别是经历不同的中间体。路线三是采用酶法制备肾上腺素[1，4]。

本文优化研究了路线一的合成工艺参数，即以2-氯-3,4-二羟基苯乙酮为起始原料，与N-甲基苄胺反应制备出苄基肾上腺酮，再经Pd/C催化加氢还原制备出DL-肾上腺素，最后用酒石酸进行手型拆分制备出L构型的原料药肾上腺素，具体工艺路线见图2。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器；安捷伦LC1200液相色谱仪；SGW-1自动旋光仪。

2-氯-3，4-二羟基苯乙酮，纯度≥99.0%，杭州康多医药化工有限公司；N-甲基苄胺，纯度≥97%，阿拉丁公司；Pd/C，Pd含量5%，西安凯立新材料股份有限公司；L-酒石酸，含量≥99.5%，昆山市亚龙贸易有限公司；氨水，浓度20%，江苏彤晟化学试剂有限公司；其余均为分析纯试剂，国药集团化学试剂有限公司。

图2 肾上腺素的合成工艺路线

1.2 合成方法

1.2.1 苄基肾上腺酮盐酸盐的合成

将2-氯-3，4-二羟基苯乙酮93.3 g（0.500 mol）、乙醇250 mL加入到500 mL反应瓶中，搅拌降温至5℃以下，滴加N-甲基苄胺90.9 g（0.750 mol），滴完后升温至（40±2）℃搅拌反应5 h。反应液降温至-5℃～0℃析晶5 h以上，过滤，将得到的固体加入另一反应瓶中，加入乙醇200 mL搅拌加热至溶解完全，滴加氨水调反应液的pH=7.5～8.5。搅拌0.5 h后，降至室温，过滤，得到白色结晶性粉末状苄基肾上腺酮，烘干后重量为112.9 g（0.416 mol），收率为83.2% ，HPLC归一化含量为99.73%。

1.2.2 DL-肾上腺素的合成

将苄基肾上腺酮93.6 g（0.345 mol）、甲醇936 mL加入2 000 mL反应器中，搅拌下用盐酸调节pH为2～3，加入5%Pd/C 18.72 g，升温至（35±2）℃持续鼓入氢气搅拌反应7 h，反应过程氢气压力保持在0.1～0.15 MPa。反应结束后过滤除去Pd/C，滤液真空浓缩出甲醇，加入纯化水187.2 mL，室温下搅拌溶解完全，氨水调节pH为8～9，继续搅拌0.5 h。过滤后烘干，得类白色结晶性粉末DL-肾上腺素57.2 g，收率为90.5% ，HPLC归一化含量为99.38%。

1.2.3 肾上腺素的合成

将DL-肾上腺素40 g（0.218 mol）、L-酒石酸65.6 g（0.436 mol）和甲醇120 mL分别加入500 mL三口反应瓶中，室温搅拌2 h，产生沉淀。加入甲醇180 mL继续搅拌15 h，过滤得L-肾上腺素酒石酸盐。将L-肾上腺素酒石酸盐溶解在360 mL纯化水中，用氨水调节pH至8～9，搅拌2 h，过滤后得肾上腺素粗品，重复上述拆分1次，干燥后得白色结晶性粉末状肾上腺素9.6 g，收率48.0%，产品纯度99.82%，e.e.值95.73%，按《中国药典2015版》进行全检，检验结果合格。

2 结果与讨论

为优化工艺参数，提高产品质量和收率，本文选择对各步骤反应条件进行了考查。

2.1 胺化反应物料比和反应时间的考查

开展一组平行实验，仅改变反应物料2-氯-3，4-二羟基苯乙酮和N-甲基苄胺摩尔比，加入相同量的乙醇，氮气保护下（40±2）℃搅拌反应。以反应液中2-氯-3，4-二羟基苯乙酮残留量≤2%为反应终点，液相监控反应达到平衡的时间和反应平衡时反应液中苄基肾上腺酮纯度，考查结果见表1。

根据实验结果可知，反应达到平衡的时间与N-甲基苄的用量密切相关。随着N-甲基苄用量的增加，反应达到平衡的时间明显缩短。当2-氯-3，4-二羟基苯乙酮和N-甲基苄摩尔比为1∶1.5时，反应平衡时间为5 h，继续增加甲胺用量，反应平衡时间无明显变化。产物纯度与反应时间有关，反应时间越短，产生的杂质越少，产物纯度越高。因此，甲胺化反应2-氯-3，4-二羟基苯乙酮和N-甲基苄最佳摩尔比为1∶1.5。

表1 反应物料比对胺化反应时间和产物纯度的影响

2.2 胺化反应温度和反应时间的考查

开展四组平行实验，仅改变反应温度，反应物料2-氯-3，4-二羟基苯乙酮和N-甲基苄摩尔比为1∶1.5，其他条件相同，分别在不同温度下反应，以反应液中2-氯-3，4-二羟基苯乙酮残留量≤2%为反应终点，液相监控反应达到平衡的时间和反应平衡时反应液中苄基肾上腺酮纯度，考查结果见表2。

表2 反应温度对胺化反应时间和产物纯度的影响

根据实验结果可知，随着反应温度的提高，反应达到平衡的时间在缩短，产物纯度在增加，当反应温度为（40±2）℃时，继续升高反应温度，反应时间缩短不明显，杂质增加，产物纯度降低。因此，胺化反应最佳温度为（40±2）℃。综合2.1和2.2实验数据，胺化反应最佳时间为5 h。

2.3 还原反应Pd/C用量和反应时间的考查

开展四组平行实验，仅改变催化剂Pd/C用量，将苄基肾上腺酮、甲醇加入反应器中，盐酸调节pH为2～3，分别加入不同量的Pd/C，（35±2）℃保持氢气压力0.1～0.15 MPa，搅拌反应。液相跟踪反应液中苄基肾上腺酮残留量≤0.2%所需时间为反应平衡时间。考查不同Pd/C用量对还原反应时间的影响，考查结果见表3。

表3 Pd/C用量对还原反应时间的影响

根据实验结果可知，当Pd/C用量为苄基肾上腺酮质量的20%时，反应7 h达到平衡。增加Pd/C用量，反应时间无明显缩短；减少Pd/C用量，反应平衡时间大大延长，且Pd/C用量减小到苄基肾上腺酮质量的10%时，反应平衡时原料残留量＞0.2%。因此还原反应Pd/C的最佳用量为苄基肾上腺酮质量的20%。

2.4 还原反应温度和反应时间的考查

开展五组平行实验，仅改变反应温度，将苄基肾上腺酮、甲醇加入反应器中，盐酸调节pH为2～3，加入苄基肾上腺酮质量20%的Pd/C，分别在不同反应温度下保持氢气压力0.1～0.15 MPa搅拌反应。液相跟踪反应液中苄基肾上腺酮残留量≤0.2%所需时间为反应终点。考查不同反应温度对还原反应时间和产物纯度的影响，考查结果见表4。

表4 反应温度对还原反应时间和产物纯度的影响

根据实验结果可知，增加反应温度，反应时间明显缩短，产物纯度先升高后降低，反应温度超过（35±2）℃时，反应时间缩短有限。因此还原反应最佳温度为（35±2）℃。综合2.3和2.4实验数据，还原反应最佳反应时间为7 h。

2.5 手型拆分酒石酸用量的考查

开展四组平行实验，仅改变DL-肾上腺素和L-酒石酸摩尔比，以拆分一次产物的D-肾上腺素残留量为指标，考查DL-肾上腺素和L-酒石酸摩尔比对手型拆分效果的影响，考查结果见表5。

表5 物料摩尔比对手型拆分效果的影响

根据实验结果可知，DL-肾上腺素和L-酒石酸摩尔比为1∶2时，D-肾上腺素含量最低，因此两者的最佳摩尔比为1∶2。

3 结论

在肾上腺素合成工艺步骤中，优化条件为：胺化反应2-氯-3，4-二羟基苯乙酮和N-甲基苄最佳摩尔比为1∶1.5，最佳反应温度为（40±2）℃，最佳反应时间为5 h；还原反应Pd/C的最佳用量为苄基肾上腺酮质量的20%，最佳温度为（35±2）℃，最佳反应时间为7 h；手性拆分DL-肾上腺素和拆分剂L-酒石酸最佳摩尔比为1∶2。

上述合成工艺反应条件温和，安全可行，收率高，适合工业化生产。