卡托普利与锌钛水滑石的复合及主客体相互作用研究

孙志鹏,胡丽芳,何杰,黄超

（1.安徽理工大学化学工程学院，安徽淮南232001；2.盖天力医药控股集团华东药业有限公司，安徽淮南232001）

卡托普利（Captopril）化学名称为1-[(2S)-2甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L脯氨酸（C9H15NO3S），是血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的代表药物，具有舒张外周血管，降低醛固酮分泌，降低血容量的作用，对多种类型高血压均有明显降压作用，并能改善充血性心力衰竭患者的心脏功能[1]。但是卡托普利的热稳定性较差，在较低温度下就会氧化分解，且其在体内释放速率较快，药效持续时间不长[2]，因此使用适当的药物载体对其药物特性进行改善，有利于增强卡托普利的热稳定性，控制其释放速率以达到降低给药频率的目的[3]。李和平等[4]以壳聚糖为载体，采用耦合的方法，设计合成了壳聚糖-卡托普利和壳聚糖-赖氨酰-卡托普利两种新的键连型壳聚糖基载药体系，两种体系均消除了突释现象。J.Saurí等[5]使用纤维素和胶质二氧化硅等材料制备了卡托普利控释骨架片，其具有良好的缓释效果。但是这些药物载体也有着生物相容性差，合成步骤繁琐等缺点，需要一种新型材料来解决这些问题。

层状双金属氢氧化物（Layered Double Hydroxides，简称LDHs）是一种阴离子型层状材料[6]，其可以通过改变阳离子层板和插层阴离子，制备出种类繁多的LDHs[7]。LDHs对有机阴离子具有显著的阴离子交换能力，并且具有良好的生物相容性、生物稳定性以及极低的毒性，使其成为理想的药物载体[8]。药物插入LDHs层间形成复合物，LDHs层板主体和药物客体存在的氢键作用以及空间位阻可以有效实现缓慢释放的目的[9]，其也因为这些特点而被广泛研究。Sudipta等[10]将盐酸雷洛昔芬通过离子交换法插层进入Mg-Al-LDHs中进行缓释研究，研究表明，其含有硝酸盐离子的LDHs原样具有良好的缓释效果。Li Yan等[11]使用分层/再填充法将诺氟沙星插层到LDHs中，提高了药物的热稳定性并且复合样具有很好的缓释功能。本课题组研究了Ni-Ti-LDHs与环糊精和阿司匹林之间的相互作用并深入研究了阿司匹林在Ni-Ti-LDHs中的缓释行为[12-13]，研究表明，环糊精和阿司匹林等带有羧酸基团的有机化合物与Ni-Ti-LDHs之间存在强的主客体相互作用，且阿司匹林在Ni-Ti-LDHs中具有较优秀的缓释行为。夏盛杰等[14]尝试了将卡托普利插入到Zn-Al-LDHs层间，有效减缓了卡托普利的释放速度。然而，卡托普利与双金属氢氧化物之间的相互作用并未深入探索。

本研究采用共沉淀法制备Zn-Ti-LDHs原样，并通过离子交换的方法将卡托普利插入到Zn-Ti LDHs层间，研究卡托普利与LDHs的负载，特别是主客体之间的相互作用。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

TiCl4，AR，阿拉丁；尿素，AR，国药；Zn(NO3)2·6H2O，AR，国药；卡托普利，AR，上海生工。

JA-20039型电子天平，上海舜禹恒丰；JB-2磁力搅拌器，上海雷磁新泾；DF-1018集热式恒温加热磁力器，郑州长城科工；DZF-6050真空干燥箱，上海精华。

1.2 Zn-Ti-LDHs的制备

将 2.25 mL TiCl4溶解于 6 mL 32%(w/w)的 HCl溶液，向混合液中添加Zn(NO3)2·6H2O溶液（33.58 g Zn(NO3)2·6H2O溶于30 mL H2O中）并混合均匀（Zn/Ti摩尔比为5.5∶1）。以3 mL/min的速度向均匀混合液中滴加尿素水溶液（35.84 g尿素溶解在100 mL H2O中）。100℃下回流96 h，抽滤洗涤，80℃干燥10 h得Zn-Ti-LDHs。

1.3 卡托普利/Zn-Ti-LDHs复合物的制备

取0.01 mol卡托普利溶于100 mL去离子水中，向其中加入0.5 g Zn-Ti-LDHs，加热至60℃，搅拌12 h，抽滤，用去离子水洗涤三次，60℃真空干燥10 h得复合物样品，记做Cap/Zn-Ti-LDHs。

1.4 样品的表征

采用粉末X射线衍射仪（SmartLab SE，日本Rigaku公司）对样品的晶体结构及复合结果进行分析。实验条件为Cu靶，Kα射线源，Ni滤波片，λ=0.154 1 nm，管流40 mA，管压50 kV，扫描速度10 °/min，扫描范围2θ=3°～60°。采用傅里叶变换红外光谱仪（IS50，赛默飞）对样品骨架结构及主客体相互作用进行表征。溴化钾压片，光谱范围：4 000 cm-1～500 cm-1，分辨率4 cm-1。

2 结果与讨论

2.1 晶体结构

层状Zn-Ti-LDHs及其与药物卡托普利复合产物的XRD图谱如图1所示。图1(a)中位于12.97°、24.20°、35.84°的衍射峰分别对应于Zn-Ti LDHs的(003)(006)和(009)晶面[15]，表明其具有完整的层状结构。通过布拉格方程（λ =2dsinθ)可计算 Zn-Ti LDHs的(003)晶面间距d(003)=0.683 nm。图1(b)为经过插层后的Cap/Zn-Ti-LDHs的XRD图，图中保存了卡托普利的特征峰[16]，且Zn-Ti-LDHs的(003)晶面主晶峰从12.97°向小角度位移至9.14°，层间距离d(003)变为0.966 nm，比原样增大了0.283 nm，这可能是由于卡托普利插层进入了Zn-Ti-LDHs的层间通道，体积较大的卡托普利取代了LDHs层间体积较小的无机阴离子，从而导致了层间距离增大。

图1 样品的XRD图

2.2 骨架振动和主客体作用

层状Zn-Ti-LDHs及其与卡托普利（结构式如图2所示）的复合物的骨架振动及主客体相互作用通过FTIR表征，结果如图3所示。

图2 卡托普利分子的结构式

图3 样品的FT-IR图谱

图3 (a)显示，3 383 cm-1特征峰归属于样品层板羟基和层间结晶水的伸缩振动，而1 386 cm-1特征峰为振动，表明层间的存在[13]；707 cm-1对应于Ti-O键的伸缩振动峰。图3(b)为卡托普利的红外图谱，其在2 979 cm-1出现的是C-H的伸缩振动峰，2 564 cm-1出现的是巯基S-H的伸缩振动峰[14]，而1 743cm-1出现的是-COOH的特征峰[14,17]。

图3(c)为插层后的Cap/Zn-Ti-LDHs的红外图谱，可以明显看出,其在2 979cm-1处出现了新的特征峰，归属于卡托普利的C-H伸缩振动，而且代表振动的1 386 cm-1特征峰消失，表明卡托普利已经取代层间的进入Zn-Ti-LDHs层间；归属于1 747cm-1的-COOH特征峰消失，但出现1 426 cm-1归属于-COO-的对称伸缩振动峰；另外，S-H键的伸缩振动峰也在复合物的FT-IR中消失，并且3 383 cm-1对应于样品层板羟基的特征峰显著减弱，说明卡托普利上的-COOH和S-H都有可能与Zn-Ti-LDHs层间暴露的金属羟基相互作用[18]，通过脱水或脱硫化氢缩合。羧基与巯基均为酸性基团，而双金属氢氧化物表面暴露着丰富的碱性羟基，从此实验结果可以看出，此类药物与双金属氢氧化物的复合主要依赖于主客体之间的酸碱相互作用。

从图1可以看出，Cap/Zn-Ti-LDHs较好地保持了层状结构特征。LDHs的层间距d(003)是由层板厚度（0.48 nm）和层间通道高度组成的；用层间距离减去层板厚度可以得出，Cap/Zn-Ti-LDHs经过插层后层间通道高度为0.486 nm。卡托普利阴离子的长、短轴以及厚度分别为0.839 nm、0.514 nm、0.358 nm[14]。因为Zn-Ti-LDHs经过插层后的层间通道高度为0.486 nm，小于长轴和短轴的长度，大于其厚度，而且从红外图谱可知，卡托普利上的羧基和巯基均与Zn-Ti-LDHs层板上的羟基通过脱水或脱硫化氢的方式结合，卡托普利插入到Zn-Ti-LDHs层间的可能方式如图4所示。

图4 卡托普利在Zn-Ti-LDHs层间的排列模型示意图

3 结论

本文采用共沉淀法合成Zn-Ti-LDHs，并采用离子交换的方法将卡托普利插层到LDHs中，对样品进行了XRD和FT-IR表征。XRD结果表明，Zn-Ti-LDHs制备成功且结晶度完好。FT-IR结果表明，卡托普利阴离子取代了LDHs层间的成功插层进入Zn-Ti-LDHs层间。客体卡托普利阴离子排布于层间，其中的羧基与巯基基团与主体层板上的羟基通过脱水或脱硫化氢的方式相互作用。本实验有望通过卡托普利插层Zn-Ti LDHs及其主客体作用的探究，扩大阳离子为二价、四价的水滑石与药物，特别是带酸性基团药物复合的研究。