131I联合TSH抑制治疗对绝经DTC术后患者的治疗效果

潘雪娜，林承赫，焦本蒸，娄明武

(1.深圳市龙岗中心医院，广东 深圳 518116；2.吉林大学第一医院，吉林 长春 130021)

在内分泌系统恶性肿瘤中甲状腺癌是最常见的，占全身恶性肿瘤的1.1%，甲状腺癌在全球各地的发病率都持续上升，有可能成为全球第四大癌症[1]，然而甲状腺癌的死亡率却没有随之上涨，部分国家趋于平稳甚至下降[2]。90%以上的甲状腺癌为分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)，进展缓慢，近似良性病程，5年术后相对生存率达95%以上[3]，80%以上的患者术后生存时间超过10年[4]，DTC发病率男女性别比为1:3[5]。根据美国甲状腺协会(ATA)DTC指南(2015版)DTC复发危险度分层[6]和我国131I治疗分化型甲状腺癌指南(2014版)[4]，强烈推荐给予中高危患者131I清甲治疗+促甲状腺激素(TSH)抑制治疗的模式，可以明显降低中高危患者复发率和病死率。TSH抑制治疗阻止或减缓病情进展的同时，也会对机体骨代谢的动态平衡产生影响，使骨流失增多，增多骨质疏松的发病风险[3]。因此中高危的绝经后DTC术后患者的生活质量越来越受到临床的关注。本研究旨在探讨131I联合TSH抑制疗法对绝经DTC术后患者的PTH、Ca、股骨颈骨密度、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+指标的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象本研究分析吉林大学第一医院核医学科2017年5月至2017年10月收治的绝经DTC术后56例患者，年龄43～69岁，平均年龄(53.96±6.17)岁，绝经时间3个月～17年10个月，平均时间(5.72±5.82)年。伴颈部淋巴结转移35例。纳入标准：(1)病理证实为乳头状癌的绝经后女性，并实施全或近全甲状腺切除手术；(2)根据DTC的复发危险度分层为中高危组；(3)术后甲状旁腺功能正常；(4)能够独立生活；(5)完成随访，资料齐全；(6)已签署知情同意。排除标准:(1)有严重心、肝、肾等脏器疾病以及精神障碍患者；(2)随访中有新发功能性转移灶者。

1.2 方法

1.2.1131I治疗 所有入组患者均在131I治疗前禁碘饮食1～1.5个月，停用甲状腺激素药物3～4周，TSH水平至30μU/L以上。常规检查FT3、FT4、TSH、TgAb、Tg、摄碘率、血常规、离子、免疫因子、肝肾功、颈部彩超及骨密度检查，并根据检查结果，使用131I自动分装仪一次性口服给予患者2.96～4.44 GBq剂量的131I，用以清除残余的肿瘤和残存的甲状腺组织。服药后立即进入核医学隔离病房3～5d，经检测1米处患者剂量当量率符合国家标准后方可解除隔离出院。

1.2.2 甲状腺激素抑制疗131I治疗后24h给予左甲状腺素片125μg/d，4～6周复查甲状腺功能，并根据患者甲状腺功能的检查结果及时调整用药剂量，每次调整量为12.5～50 μg，直至达到美国甲状腺协会2015年指南推荐的标准[6]，中高复发风险患者TSH<0.1mU/L。所有患者给予每日补充钙剂(600～1200)mg及维生素D(125～250)IU。

1.3 测量指标131I治疗联合甲状腺激素抑制疗，TSH水平达标后，随访观察1年，每3个月复查FT3、FT4、TSH、TgAb、Tg、血常规、离子(必要时行肝肾功、颈部彩超、CT)等相关检查；每年复查免疫因子、股骨颈的骨密度。若随访中有新发功能性转移灶，评估病情需行二次手术+131I治疗或131I清灶治疗，退出本研究。

1.4 统计学方法所有数据应用SSPS 19.0统计软件进行分析，计量资料以“均数±标准”差表示，比较采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 外周血T淋巴细胞亚群水平治疗前后比较患者外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较均具有显著性差异，有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 外周血T淋巴细胞亚群水平治疗前后比较

2.2 外周血PTH及股骨颈骨密度治疗前后比较患者的甲状旁腺素、血钙及股骨颈骨密度与甲状腺术后131I治疗前比较差异均无统计学(P>0.05)，见表2。

表2 外周血PTH及股骨颈骨密度治疗前后比较

3 讨论

甲状腺癌具有双侧多发微小病灶、局部潜伏及发展时期长、复发率高的特点，因此外科手术彻底清除甲状腺癌的微小癌病灶存在一定困难[7]；131I的特性是可以高度选择性的聚集在残留甲状腺组织及甲状腺癌转移灶内，其发射的β射线对于[4]隐匿于术后残留甲状腺组织中的微小癌病灶、已侵袭到甲状腺以外的隐匿转移灶、因病情不允许或手术无法切除的潜在癌病灶具有清除作用。因此131I 治疗成为甲状腺癌术后有效的辅助治疗手段之一。TSH是一种糖蛋白激素，可促进甲状腺癌变细胞的生长[8],是甲状腺癌复发率、病死率的独立预测因素，两者呈正相关。利用超生理剂量的外源性甲状腺激素反馈性抑制脑垂体功能，减少TSH分泌，降低血清TSH水平，达到抑制甲状腺癌细胞的生长目的[9]。综上,手术+131I+TSH抑制联合治疗成为中高危分化型甲状腺癌患者有效的治疗模式，使患者的复发率和死亡率明显减低[10-11]。分化型甲状腺癌细胞分化程度高，预后良好，患者预期生存时间长，中高危绝经DTC术后患者，一方面卵巢功能减退，雌激素分泌水平明显减低，骨吸收增加，骨生成减少，骨转换增加；另一方面长期服用甲状腺激素，抑制TSH水平，降低DTC复发风险的同时也改变了机体的内环境，影响成骨细胞和破骨细胞的动态平衡，加速骨量流失，致使出现骨质疏松风险增加[3]；因此中高危绝经DTC术后患者机体受到的影响越来越引起国内外学者的关注。本研究探讨131I+TSH抑制治疗对绝经后DTC术后患者的血清T淋巴细胞亚群水平、PTH、Ca、及股骨颈骨密度的影响，以期为临床治疗中高危绝经DTC术后患者提供一定的启发。

Okada等[12]研究显示甲状腺癌的发生发展与患者体内的免疫功能减低，免疫状态紊乱密切相关。本研究结果显示，131I+TSH抑制治疗约1～1.5年后患者的外周血CD4+水平及CD4+/CD8+与治疗前相比有所升高，CD8+水平与治疗前相比有所减低，具有显著性差异(P<0.05)，与文献研究结果相一致。研究结果提示绝经DTC患者行甲状腺全切或近全切术后联合131I+TSH抑制治疗模式在最大程度上清除了肿瘤病灶及可能潜在的微小病灶，并口服外源性甲状腺激素抑制血清TSH水平降低肿瘤复发和转移的风险，从而改善患者机体细胞的免疫功能，预后较好。Kim等[13]研究显示TSH抑制治疗会加速了绝经女性的骨量流失，同时也发现补充钙剂和维生素D可以预防骨量丢失的情况。本研究嘱所有患者每日补充约600～1200mg钙剂及维生素D125～250IU，结果显示131I+TSH抑制治疗约1～1.5年后，虽然治疗后股骨颈骨密度具有下降趋势，但患者的血清PTH、Ca水平及股骨颈骨密度与治疗前相比，差异均无统计学意义(P>0.05)，与文献研究结果相一致。结果提示中高危绝经DTC术后，131I+TSH抑制治疗同时给予患者常规行抗骨质流失治疗，一定程度上减轻TSH抑制治疗对于骨质流失的影响。本研究存在一定的局限性，研究纳入患者数量较少，TSH抑制水平及钙剂的补充非个体化，对于患者的绝经期年限无更具体的分组，随访时间相对较短，因此有必要进一步持续研究，以期能为临床提供不同人群个体化治疗的建议及有效依据；尽可能降低治疗副作用，延长患者寿命，提高患者生活质量。

综上所示，131I+TSH抑制治疗中高危绝经DTC术后患者，可以最大程度的清除甲状腺的肿瘤及潜在的微小病灶，促进患者机体免疫功能的提高；若同时给予抗骨质流失治疗，可以一定程度上减少TSH抑制治疗对骨质流失的影响，值得临床广泛推广。