激素间歇冲击及小剂量维持治疗IgA肾病的随机对照研究

金 月，曹玉涵，杨沿浪，陈小妹

(皖南医学院第一附属医院弋矶山医院肾脏内科，安徽 芜湖 241001)

IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)是一组病理表现为系膜区及毛细血管袢以IgA或IgA沉积为主的肾小球疾病的总称[1-2]，IgAN目前的治疗以ACEI、激素及免疫抑制剂等药物治疗为主[3]，改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)[4]于2012年发布的临床实践指南中提出，伴中等量及以上程度蛋白尿的IgAN患者，经过支持治疗效果不佳可予以激素治疗，但IgAN激素治疗的有效方式尚不能肯定。Pozzi等[5]试验中使用激素间歇冲击及小剂量维持治疗方法能有效延增加肾脏存活率。本研究通过对比观察激素间歇冲击及小剂量维持联合ACEI与单纯使用ACEI治疗在IgAN伴中等量蛋白尿患者中的疗效分析，进一步探讨激素在IgAN中的应用价值及安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准入组标准：(1)符合IgAN的诊断标准[4]；(2)24h尿蛋白为1.0～3.5 g；(3)血肌酐低于133 μmol/L；(4)年龄在15～69岁之间。排除标准：(1)有激素使用禁忌症，如感染、结核病、股骨头坏死、严重消化道溃疡、糖尿病、白内障等；(2)各种继发性IgAN。本研究已获医院伦理委员会批准，且患者及家属均知情同意。

1.2 一般资料选择2012年1月至2015年12月间就诊于皖南医学院第一附属医院弋矶山医院，经肾穿刺确诊为IgAN，且符合入组标准的55例患者，根据随机数字表分两组，试验组(27例)及对照组(28例)，收集两组患者入组时的基本资料及实验室资料如年龄、性别、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、血肌酐(Scr)、血浆白蛋白(Alb)、血红蛋白(Hb)、24小时尿蛋白、血脂及有无镜下血尿情况，两组间无显著差异(P>0.05)，见表1。两组IgAN患者入组时病理资料按照Katafuchi半定量[4]的法则计算其病理积分值无显著差异(P>0.05)，见表2。

表1 两组患者一般临床资料比较

表2 两组患者病理资料比较

1.3 治疗方法对照组口服贝那普利(10 mg/d)处理，疗程1年。试验组在口服等量贝那普利后，隔日加服泼尼松(0.5 mg/kg)，并予以甲强龙冲击治疗，方案为在治疗的第1、3、5个月初给予甲强龙(0.5 g/d)连续冲击3d，6个月后激素逐渐减量至停药。两组患者在治疗期间可联合使用钙离子拮抗剂降压治疗，控制血压至理想水平(<130/80 mmHg)。

1.4 观察指标治疗后每月复测血压，6个月及12个月时复查患者的尿蛋白及肾功能情况，注意有无药物的不良反应。

1.5 疗效评价完全缓解：24h尿蛋白不超过0.3g；部分缓解：24h尿蛋白较基线水平下降一半以上；无缓解：24h尿蛋白较基线水平下降低于50%，或血肌酐较基线值上升超过50%。

1.6 肾活检资料病理中肾小球平均数目为(16.0±7.4)个，病理组织按肾穿刺活检病理常规处理后分别行光镜、免疫荧光及电镜检查。依据Katafuchi半定量法通过评估肾小球、肾小管间质及血管病变来计算病理组织的积分[6]，主要评价标准如下：对肾小球积分的评价(0～12分)：(1)肾小球系膜细胞、系膜基质增生的程度(0～4分);(2)肾小球毛细血管纤维素样坏死、节段性硬化、球囊粘连、新月体形成等节段性肾小球病变积分(0～4分);(3)肾小球球性硬化(0～4分)；积分评定标准：①肾小球无病变，0分；②病变程度<25%，1分；③25%～50%，2分；④51%～75%，3分；⑤>75%，4分；对肾小管间质及血管病变积分(0～12分)：包括肾小管萎缩、间质纤维化、炎性细胞浸润和血管病变，积分标准为：①无病变，0分；②轻度(<25%)，1分；③中度(25%～50%)，2分；④重度(>50%)，3分。

1.7 统计学方法所有统计学分析在SPSS 20.0 for Windows软件程序下操作。计量资料用“均数±标准差”来描述，组间差异行成组t检验，多时点重复测量资料采用重复测量方差分析；计数资料采用卡方检验，等级资料行秩和检验。分析治疗组疗效与各参数间关系行单因素及多因素logistic回归分析，将单因素分析有统计学意义的指标纳入多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访情况55例患者均完成12个月的随访研究，其中试验组有1例患者在治疗期间出现糖耐量异常，予以控制饮食、适度锻炼后血糖控制在正常范围(空腹血糖控制在5.0～7.2mmol/L，糖化血红蛋白<7%)，另1例在治疗期间出现肺部感染，予以抗感染治疗后好转。

2.2 对蛋白尿的影响治疗12个月时试验组完全缓解8例(29.6%)、部分缓解12例(44.4%)、无缓解7例(26.0%)；对照组完全缓解2例(7.1%)、部分缓解7例(25.0%)、无缓解19例(67.9%)，差异有统计学意义(P<0.01)，见表3。

表3 两组研究对象疗效分析[n(%)]

2.3 对肾功能的影响两组患者在治疗6个月及12个月时平均血肌酐水平无显著差异，重复测量方差分析有相同结果(P>0.05)。两组患者在治疗6个月及12个月时平均尿蛋白水平均较入组时有所下降，但试验组下降更明显，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组研究对象治疗前后尿蛋白、血肌酐组间比较

2.4 影响患者疗效的相关因素分析对试验组患者在治疗12个月的疗效进行相关因素分析，其中单因素分析显示肾小球硬化、肾小管萎缩、炎性细胞浸润和间质纤维化是影响疗效的危险因素，见表5；多因素分析显示肾小球硬化、间质纤维化是影响疗效的危险因素，见表6。

表5 试验组疗效单因素回归分析

表6 试验组疗效多因素回归分析

3 讨论

IgAN由Berger[7]首次发现，当初被认为是一种罕见的肾小球系膜增生性疾病，后被证实是全球范围内最常见的肾小球疾病[1-2]，其病理多样，病程多数进展缓慢，据统计，全球每10年约10%～60%的患者进入终末期肾病，每20年约40%[8]，但目前IgAN伴中等量蛋白尿的患者在治疗上以严格控制血压、服用ACEI类药物为主，激素的疗效目前尚有争议，本研究主要探讨激素间歇冲击及小剂量维持在IgAN伴中等量蛋白尿患者中的疗效及不良反应的观察。

RAS阻滞剂是在肾脏类疾病治疗中的应用，近年来得到肾脏病学研究者的认可[4]，该类药物通过扩张肾小球的入球小动脉、出球小动脉来缓解肾小球高滤过、高灌注的状态，同时能减轻系膜的炎症反应，从而有效降低尿蛋白水平、保护肾功能。欧洲一项多中心随机对照研究将66例IgAN患者随机分为贝那普利组和安慰剂治疗组，中位随访38个月后发现，贝那普利组有更多的患者蛋白尿得到缓解(40.6% vs 8.8%)。相反，安慰剂组有更多的患者发展至肾病范围蛋白尿(40.6% vs 3.1%)[9]，香港的一项多中心随机对照研究发现，缬沙坦治疗组较安慰剂治疗组更能显著降低患者的尿蛋白，延缓肾功能进展[10]。本研究中单纯贝那普利治疗组患者的尿蛋白水平随随访时间延长而逐渐下降，至治疗12个月时有显著差异，与上述研究得出的结论一致。

激素用于IgAN的治疗历史悠久，但喜忧参半，随着IgAN发病机理研究的深入，学者们了解到IgA在肾小球的沉积能引起系膜细胞活化、基质生成，促进炎症因子的释放，进一步导致肾小球的硬化，因此IgAN被认为是一种炎症性疾病，为激素的治疗提供了理论依据，pozzi等[5]将入组的IgAN患者随机予以激素间隙冲击治疗及单纯使用ACEI治疗，随访10年后发现，激素治疗组尿蛋白下降更明显，且肾脏存活率更高(97% vs 53%，P≤0.001)，Manno[11]等在长达96个月的随访研究中同样发现，强的松联合雷米普利治疗组较单独使用雷米普利组更能显著降低肾脏疾病进展风险，同时有效减少尿蛋白。2012年KDIGO指南中首次总结性提出[4]：对于蛋白尿水平大于1g/d，且肾小球滤过率小于50 mL/(min·1.73m2)的IgAN患者，予以3～6个月的优化支持治疗，病情仍未缓解时可联合激素治疗，然而，但近些年的几项大型多中心随机对照研究没能得出理想结果。2015年来自德国的Rauen T[12]等报道了STOP研究的结果，该研究中将伴中等量蛋白尿的IgAN患者经过6个月的优化支持治疗(包括血压控制、低蛋白饮食、降脂等)后分为三组，继续支持治疗组，激素治疗组及激素联合免疫抑制剂治疗组，研究发现，激素治疗组更容易获得临床缓解，但每年肾功能减退丢失率与对照组支持治疗组相当，且更容易出现严重感染、糖代谢异常、体重增加、甚至发生恶性肿瘤的风险，我国肾脏病专家张宏教授等牵头的多中心研究-TESTING研究[13]更是因为激素组出现严重的感染等并发症而被迫提前终止试验，另有一些研究同样认为激素仍不是治疗IgAN的最佳选择，且增加不良事件的发生风险[14-15]。但有学者表示在这两项大型研究均未考虑患者入组时的病理情况及初始治疗距肾活检穿刺的时间等因素[16]，本研究中两组患者在随访12个月后发现，治疗组较对照组尿蛋白下降明显，差异有统计学意义，治疗组在随访12个月时血肌酐水平较入院时无明显差异，而对照组血肌酐水平逐渐上升，相比之下，激素治疗组能有效降低尿蛋白，同时具有肾功能保护作用。且治疗期间除一例出现糖耐量异常，一例出现肺炎，予以对症处理后均好转。但本研究的随访时间较短，未能观察激素组与对照组远期的疗效比较。

本研究中对试验组疗效进行相关因素分析显示，其中单因素分析显示肾小球硬化、肾小管萎缩、炎性细胞浸润和间质纤维化是影响疗效的危险因素。多因素分析显示肾小球硬化、间质纤维化是影响疗效的危险因素，Walsh等[17]等也证实，肾小球硬化及间质纤维化是IgAN预后不良的因素，该结果提示我们应注重病理与药物治疗的关系，重视激素治疗的选择时机。

综上，严格的优化支持治疗能使部分伴中等量蛋白尿，且肾功能进展缓慢的IgAN患者获益，激素比单独使用支持治疗能更早诱导蛋白尿的缓解，同时能稳定肾功能。对于伴中等量蛋白尿的IgAN患者的治疗应同时兼顾临床表现及病理损伤程度，但由于该研究样本量小，随访时间较短，仍需要更大样本，更长时间的研究来证实。