门脉支架同步125I粒子条植入联合TACE治疗原发性肝癌合并门脉癌栓

朱 超，刘会春，胡小四，庞 青，钱 震，张 阳

(蚌埠医学院第一附属医院 1.肝胆外科；2.介入科，安徽 蚌埠 233000)

原发性肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一，发病率逐年上升，2004年至2013年，男性每年发病率增加约4%，女性每年发病率增加约3%[1]。门脉癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT)是HCC常见的侵袭类型，约10%～60%的HCC患者存在PVTT[2]。对于HCC合并PVTT的患者，传统手术、放疗、化疗等治疗方式均不理想[3]。由于肝肿瘤和PVTT的血供主要来自于肝动脉，对于不能手术的晚期HCC患者，经肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization embolization,TACE)是其治疗的主要手段之一[4]。门脉支架植入可开通管腔，降低门脉压力，125I粒子条具有持续内照射作用，抑制癌栓进展，其联合应用在治疗HCC合并PVTT的疗效得到临床证实[5]。本文选取我院27例HCC合并PVTT的患者，行门脉支架同步125I粒子条植入联合TACE治疗，观察其疗效，报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料本研究选取2015年3月至2018年10月间蚌埠医学院第一附属医院收治的HCC合并PVTT的患者27例，其中男性25例，女性2例，年龄44～71岁，平均(56.7±9.8)岁；根据肝功能Child-Pugh分级标准，A级20例，B级7例；根据程树群[6]提出的程式分型，均为Ⅲ型，其中Ⅲa型20例，Ⅲb型7例。癌栓长度1.5～6 cm，平均(3.7±1.1)cm。

纳入标准：(1)根据临床病史、影像学表现及AFP水平诊断为HCC患者；(2)经B超、CT、MRI或数字减影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)发现门脉癌栓，既往无门脉癌栓治疗史；(3)肝功能Child-Pugh分级：A级或B级；(4)自愿加入本研究并签署知情同意书。排除标准：(1)肝左叶及右叶门静脉一级分支同时完全闭塞；(2)癌栓已侵犯至肠系膜上静脉(superior mesenteric vein,SMV)或脾静脉；(3)凝血功能异常、肝功能Child-Pugh分级为C级、合并其他重要脏器严重功能障碍。本研究获得医院伦理委员会审批，入院患者已签署知情同意书。

1.2 材料导丝(规格0.035 in，康福乐医疗科技有限公司)；单弯造影导管(深圳市益心达医学新技术有限公司)；血管鞘(泰尔茂投资有限公司)；innova 3100型DSA机(GE公司)；支架(南京微创医学科技股份有限公司)；125I粒子(原子高科股份有限公司)，初始放射剂量11.1～37 MBq；雷替曲塞(南京正大天晴制药)；表柔比星(山东新时代药业有限公司)。

1.3 方法(1)门脉支架同步125I粒子条植入：常规消毒、铺巾，以利多卡因局麻后，根据患者术前影像学检查，选择合适的穿刺血管，在彩色多普勒超声引导下，采用18g穿刺针穿刺肝内通畅的二级分级，穿刺成功后，送入260cm导丝，再送入5Fr单弯造影导管至SMV，观察门静脉通畅程度及癌栓的情况。经260cm导丝送入6Fr血管鞘，将血管鞘内心撤出，送入150cm导丝至SMV，撤出6Fr血管鞘，将260cm导丝和150cm导丝留至血管内备用。在DSA下，测量门脉癌栓的长度，宽度以及门脉的宽度，经260cm导丝将适宜规格的支架植入，在保证支架两端超过癌栓大于2cm的位置释放支架，仍将260cm导丝留至血管内备用。经150cm导丝送入6Fr血管鞘，于门静脉壁和支架间穿过，到达支架远端后撤出导丝，保留外鞘管。根据癌栓长度选择适量的125I粒子连续封装于4Fr无菌塑料管内，保证粒子条长度超过癌栓两端大于2cm。撤出6Fr血管鞘及内芯，经260cm导丝引入5Fr猪尾巴导管至脾静脉，进行门静脉造影。最后采3mm×30mm弹簧圈栓塞肝内穿刺道。术后予以心电监护、保肝、止血等对症处理及营养支持治疗。见图1。(2)TACE：根据Seldinger的方法穿刺右侧股动脉进行造影，在DSA透视下将导管置入肿瘤供血动脉，经导管缓慢推注4mg雷替曲塞，选择30mg表柔比星与10～20mL碘化油充分混合成碘化油乳剂缓慢推注，最后用350～560μm明胶海绵将肿瘤供血动脉栓塞。

1.4 随访通过电话及门诊随访，了解患者的生存状况，死亡患者需记录其生存时间及死亡原因。术后定期复查肝肾功能、血常规、肿瘤标志物(APF、CEA、CA199)、上腹部彩超、上腹部平扫+增强CT或MRI。评估患者肝功能，肿瘤是否复发，门脉是否通畅，125I粒子是否在位。

1.5 统计学方法应用SPSS 20.0统计软件，计量资料采用“均数±标准差”或中位数表示，行t检验或秩和检验；计数资料行卡方检验，采用KM生存曲线和log-rank检验，计算总体生存率(overall survival，OS)，单因素Cox回归分析各因素与患者OS关系，检验标准α为0.05。

2 结果

2.1 手术完成情况所有患者均植入一根支架，每例患者植入8～30枚例子，平均(16.1±5.2)枚，粒子活度0.6～0.7 mci，平均(0.66±0.03)mci。27例患者共进行96次TACE，每例患者平均进行(3.6±2.0)次，其中2例患者进行1次TACE；9例患者进行2次TACE；5例患者进行3次TACE；3例患者进行5次TACE；3例患者进行6次TACE；1例患者进行7次TACE；1例患者进行9次TACE。门脉支架、125I粒子植入及TACE成功率为100%。

2.2 生存情况至随访终点，共6例患者存活，21例患者死亡。全部患者平均生存时间12.4个月，中位生存时间8.0个月。3个月、6个月、12个月累积生存率分别为96.2%、74.1%、42.0%。见图2。

2.3 预后因素共纳入性别、年龄、病因等10个因素。单因素分析示：联合靶向治疗可能影响患者预后生存时间(P<0.05)，见表1。27例患者中5例联合了靶向治疗，联合靶向治疗和非联合靶向治疗患者一年累计生存率分别为71.4%和31.3%，差异有统计学意义(P=0.021)，见图3。27例患者中程氏分型Ⅲa型20例，Ⅲb型7例，Ⅲa型和Ⅲb型患者一年累计生存率分别为41.3%和43.7%，差异无统计学意义(P=0.532)，见图4。

表1 影响患者预后的单因素分析

图3 联合靶向治疗与非联合靶向治疗生存曲线

图4 程氏分型Ⅲa型与Ⅲb型生存曲线

3 讨论

肝癌的发生发展较为隐匿，早期没有典型症状，多数人发现时已是中晚期。欧美肝癌诊疗指南[7]中认为，PVTT属于巴塞罗那分期(Barcelona Clinic Liver Cancer staging,BCLC)中的C期，口服索拉非尼或仑伐替尼为推荐的主要治疗方式。索拉非尼是在多种肿瘤模型中抑制肿瘤细胞增殖及肿瘤血管生成，并加快肿瘤细胞凋亡的小分子，口服索拉非尼可延长患者生存期约0.23年，但是总体生存时间很少超过2年[8]。索拉非尼等靶向药物价格昂贵，国内一直没有得到普遍应用。

TACE是晚期肝癌的治疗手段之一，刘等[9]在一项回顾性研究中将657例HCC合并PVTT患者分为TACE组(470例)与支持治疗组(187例)，TACE组中位生存时间为7.1个月，支持治疗组中位生存时间为5.2个月，差异有统计学意义。一篇网络meta分析示[10]，TACE在治疗HCC合并PVTT患者中显示出更好的治疗效果。

PVTT患者行TACE后，可能造成肝功能进一步损伤，患者易发生肝功能衰竭而死亡。门脉支架植入可开通因癌栓闭塞的门静脉，快速恢复门脉入肝血流量，降低门脉压力，提高TACE的安全性。Lu等[11]应用辐射性支架治疗HCC合并PVTT患者，证实放置门脉支架是安全可行的，可延长门静脉通畅时间。

癌栓持续生长和新内膜增生导致支架衰竭，易造成门脉再次堵塞[12]。125I粒子穿透距离仅为17mm，近距离放疗使肿瘤细胞再增殖被抑制，同时诱导肿瘤细胞的凋亡，持续的低照射率也可改变肿瘤细胞表型，降低肿瘤转移的风险[13]。Yu等[12]研究表明，腔内近距离放疗同步门静脉支架联合TACE，可以改善HCC合并PVTT的总体生存率。Luo 等[14]采用支架植入结合TACE联合或未联合血管内125I粒子条植入治疗HCC合并PVTT，中位生存时间分别为(9.3±0.9)个月与(4.9±0.5)个月，与本研究结果(中位生存时间8.0个月)相似。

本研究同时发现，此治疗方法联合靶向治疗可提高患者生存时间。靶向治疗药物价格昂贵，对于经济条件较好的HCC合并PVTT的患者，行门脉支架同步125I粒子条植入联合TACE治疗同时，可考虑联合行靶向治疗。

本研究还存在一些不足之处：病例数较少，结果可能会有一定偏倚，需要进一步收集病例。随访时间较短，长期疗效不明确，需要行大样本前瞻性随机对照研究。

综上所述，门脉支架同步125I粒子条植入联合TACE治疗对HCC合并PVTT患者带来了显著的生存获益，提高患者生存质量，值得临床应用与推广。且此治疗方法联合靶向治疗可延长患者生存时间。