登革热病人临床流行病学特征及重症登革热的危险因素分析

黄晓梅 唐万娜 郭伟鸿 何 桦 莫泽珣 赵子文 魏树全

广州市第一人民医院呼吸与危重症医学科(广州 510180)

登革热是一种蚊媒传播疾病。登革病毒(Dengue virus，DENV)是引起登革热的病原体[1]。在中国，白纹伊蚊是DENV的主要传播媒介——携带DENV病毒的雌性蚊虫通过叮咬人类可使人感染DENV，引发登革热，甚至是威胁生命的登革出血热和登革热休克综合征。目前登革热尚缺乏有效预防疫苗，人群对DENV普遍易感。根据世界卫生组织的数据，全世界有超过120个国家的39亿人面临发生登革热的危险[2]。中国过去十年的数据显示登革热的流行区域在不断扩大[3- 4]。广东省是登革热严重流行的地区[5]。其中，广州作为广东省最大和人口密度最高的城市之一，是中国大陆登革热的高发地区。据统计，有超过50%的登革热病例发生在广州[6]。1978年到2013年间，DENV-1，DENV- 2，DENV- 3和DENV- 4等几种血清型在广州依次爆发。距离最近的2014年，广州再次爆发登革热，共计报告登革热病例37 376例，其中37 340例为本地病例[7]。上述数据显示登革热已经成为世界性的卫生问题。由于目前登革病毒血清型多、致病和免疫机制复杂，疫苗的研制尚存在许多困难，因此着力于以开展以切断登革病毒传播途径可能使登革热防治获益。广州市是登革热的高发地区，有关广州市内医院的登革病毒的流行病学监测和登革热患者的特征分析有利于患者的及早诊断以及区域的预防和控制，提高降低DENV感染的疾病负担。因此，本研究通过分析广州市第一人民医院登革热患者的临床特征及重度登革热患者的潜在危险因素，旨在为登革热的预防和控制提供有力证据。

1 资料与方法

1.1 病例及基本信息

收集2010年—2017年期间就诊于广州市第一人民医院并经实验室确诊的登革热患者。患者的诊断基于《登革热的诊断、治疗、预防和控制指南(世卫组织，2009年)》进行。DENV感染标准为满足以下至少一条标准：①DNEV非结构蛋白1(NS1)抗原检测阳性; ②抗DENV免疫球蛋白M(DENV-IgM)阳性检测；③抗DENV免疫球蛋白G(DENV-IgG)阳性；④DENV分离阳性；⑤DENV片段RT-PCR结果阳性。所有诊断测试均经广州市疾病预防控制中心确认。该研究得到广州市第一人民医院机构审查委员会的审查和批准(K- 2018- 063- 01)。

1.2 实验室检查

收集患者的临床症状和实验室检测数据。包括症状、体征、基线状况、并发症和合并症(例如头痛、肌痛、温度、脉搏、血压、皮疹、黏膜出血、是否有积液)等。实验室检测数据包括白细胞计数(WBC)，中性粒细胞，淋巴细胞，嗜酸性粒细胞，血红蛋白(Hb)，血细胞比容(HCT)，血小板(PLT)，谷氨酸-丙酮酸转氨酶(ALT)，谷氨酸草酰转氨酶(AST)，乳酸脱氢酶(LDH)，血清总蛋白，蛋白尿，肌钙蛋白，肌酐，降钙素，C反应蛋白，凝血和D-二聚体。

1.3 统计分析

根据疾病的严重程度(在没有出现警告迹象的登革热，有WS但不是严重登革热的登革热和严重登革热的情况下)将入选患者分为3组。各组之间的临床和生物学变量通过one-way anova进行比较。使用卡方检验或Fisher精确检验比较分类变量，并使用Studentt检验或Mann-Whitney U检验比较连续变量，使用多元回归分析了严重登革热的危险因素的影响，P<0.05作为统计学检验水准。

2 结 果

2.1 登革热患者临床基本信息和实验室特征

2.1.1 登革热患者临床基本信息 本研究总共有944例登革热患者纳入分析，平均年龄为(56.89±19.42)岁，其中男性418例，女性526例，男女比例为1:1.26，102名(10.8%)患者为吸烟人群，4名患者为孕妇(0.4%)。77.5%的病人患有基础疾病，主要包括糖尿病(15.4%)、高血压(34.0%)、冠心病(5.9%)、肿瘤(2.4%)和其他疾病(24.0%)包括胃炎、肝炎、支气管炎、脂肪肝和脑梗等。发热(94.4%)、头痛(36.2%)、肌痛(31.8%)、皮疹(29.9%)、肺部病变(25.0%)和咳嗽(23.6%)是最常见的症状体征。肺部啰音、腹水、眼眶痛、关节痛、浮肿、消化道出血、牙龈出血、咯血、鼻衄、瘀点瘀斑及其他部位出血等并发症较少出现。32例发展为重症登革热，其平均年龄为：(61.22±22.35)岁，无死亡病例。见表1

表1 登革热患者的基本临床信息

2.1.2 登革热病人发热及实验室检查数据特征 本研究中889名(94.4%)患者出现发热，平均体温为(39.05±0.67)℃，最低37.2 ℃，最高可达到43.00 ℃。经确诊后平均(5.23±2.31)天出现发热，最短10小时即出现发烧，最长可在17天后出现。其中282名(29.9%)患者出现皮疹，皮疹出现时间在诊断后的(3.87±2.65)天，见表2。

表2 登革热患者发热情况

对944例患者的实验室检查结果回顾性分析，登革热IgM和(或)IgG阳性，白细胞及血小板减少明显，肝功能、肾功能异常者较多，具体实验室检查异常情况见表3。

表3 登革热患者的实验室检查结果

2.1.3 登革热重症患者的人群特征

共931例患者确认是否重症，缺失13例，其中32例重症登革热患者(3.4%)，平均年龄(61.22±22.35)岁；899例为非重症登革热患者，平均年龄(56.86±19.34)岁，两组间年龄和男女构成无差异。重症患者PLT为(69.56±77.01)×109/L，低于非重症患者(95.89±60.51)×109/L(t=2.393，P=0.017)，肝功能指标ALT、 AST和LDH水平均显著高于非重症患者(t均小于0.05)。重症登革热患者患有冠心病和肿瘤的比例高于非重症患者(t均小于0.05)，见表4。

表4 重症登革热患者的特征

2.2 登革热患者流行病学特征

2.2.1 男女性各年龄组发病率 本研究中男女患者性别发生率差异无统计学意义(χ2=13.892，P=0.085)，男女性10岁以下年龄段发病率最低，随着年龄增长，50～80岁年龄段发病率最高，80岁后发病率降低。男性患者中，71～80岁发生率最高，共82名患者(19.6%)，女性患者中51～60岁为最高发年龄段。见图1。

图1 登革热各年龄组发病率

2.2.2 流行时间 本研究收集的2010年—2017年944例患者中，2014年呈爆发流行，总例数922，占86.74%，且病例多数集中在9—10月份，具体情况见图2。

图2 登革热患者年度(A)及月度(B)分布情况

3 讨 论

登革热的流行已成为重要的公共卫生问题，严重影响着人类的健康。区域性的流行病学分析有望为登革热的防治提供有价值的数据。本研究通过对7年间944例广州市第一人民医院登革热患者进行临床特征分析发现77.5%的患者存在基础疾病，主要为糖尿病和高血压。大部分患者为轻症患者，但患有冠心病和肿瘤疾病的患者发生重症的比例更高。实验室检查结果显示登革热患者的主要表现为登革病毒阳性，白细胞及血小板减少明显及肝、肾功能异常。流行病学分析显示广州登革热病例的有年份差异，2014年曾出现一次爆发，其他年份无明显病例增多。登革热流行有季节性，其高发季节为9～10月。登革热具有发病人群偏好。整体上，登革热发病最高的高发年龄段是50～80岁，而10岁以下儿童发病率最低。发病率在男女间岁无显著性差异，但男女性高发年龄不同，女性高发病年龄段比男性小10年。

登革热临床表现缺乏特异性，不易与上呼吸道感染等其他疾病鉴别。登革病毒一般会引起患者血液系统、肝脏等器官的损伤[8]，因此早诊断、早治疗有利于降低病毒对肌体的损伤。我们通过分析患者的临床和实验室结果发现：高热，登革病毒IgM和(或)IgG阳性，白细胞及血小板减少明显及肝、肾功能异常等临床指标是典型的表现。因此，临床医生在在9～10月份登革热高发季节接诊发热患者时，询问蚊虫叮咬史和登革病毒患者接触史并结合登革病毒病原学及肝肾功能和血常规等实验室检查有利于登革热的检出、早诊及治疗。

我们观察到登革热病人主要以轻症表现为主，这与广州地区的整体情况一致[9]，重症病人占比3.4%，略高于广州地区2014年的数据[9]。重症登革热目前的发病机制尚不清楚，且无特效治疗方法，分析重症高发人群对登革热的治疗和防治疾病加重具有重要价值。本研究结果提示重症病人中大部分患者有基础疾病，肿瘤和冠心病病人是重症的高危人群。我们观察到重症患者的LDH酶显著高于非重症者。由于登革病毒感染病人大多数具有心电图和心脏酶的异常表现[10]及免疫抑制如白细胞数量下降，我们推测病毒感染有可能加重原有的心功能障碍和免疫水平导致重症。此外，高龄是登革热的危险因素[11]。我们的研究也支持这一个观点。本研究显示男女性10岁以下年龄段发病率最低，随着年龄增长，50～80岁年龄段发病率最高。10岁以下儿童可能与青少年家长及学校的防护加强有关。50～80岁年龄段属于中老年阶段和退休生活阶段。这一年龄段人群高发的原因与机体机能和衰老机能衰退有关。此外，经常进出公园等蚊虫孳生地加大被蚊虫叮咬机会，增加感染概率。而80岁后人群的发病率降低可能与该部分人群的活动能力和活动范围缩小有关。这就提示在登革热流行季节，对于患有基础疾病的患者，医院要加强针对老年人患者群体的防护和隔离。

本研究显示，本院在2010年—2017年间，2014年出现了一次爆发，是20年来最严重的一次流行，这与广州市2014年出现登革热爆发流行一致。登革热的爆发流行影响因素复杂，其中气候变化是一个很重要的因素[12]。可能的影响因素有：一是2014年受厄尔尼诺现象影响。已有研究表明厄尔尼诺现象可导致登革热发病率增加[13-14]。2014年广东省7～9月持续高温，广州的蚊媒监测数据显示布雷图指数普遍较高，超过60%的蚊媒监测点未达到疫情防控水平；二是因为全球气候变暖可能导致埃及伊蚊的分布北移，埃及伊蚊是家栖蚊，与人接触与传播登革病毒的能力高于白纹伊蚊[15]；三是广东省从2007年—2013年处于登革热散发状态，人群普遍缺乏免疫力。

综上，登革热在广州市第一人民医院过去7年间呈现爆发和散发相间的趋势。加强对9—10月就诊的发热病人的问诊和登革病原学检测、50～80岁年龄段和有基础性疾病特别是肿瘤和冠心病住院病人的防蚊措施有助于登革病人的早期诊断并及时切断病毒的传播途径。我们的研究结果为从临床阳性病例角度提出登革热的防控策略提供了线索。