尿液TIMP-2×IGFBP-7对急性肾损伤的早期诊断价值：meta分析*

王珍珍，郭腾飞，吴婷婷，常永超，王瑞丽，薛 云△

1.河南科技大学临床医学院，河南洛阳 471000；2.河南科技大学第一附属医院检验科，河南洛阳 471000；3.河南科技大学医学技术与工程学院，河南洛阳 471000

急性肾损伤在过去的数十年里其发病率呈上升趋势，现已成为世界越来越受关注的医疗保健问题[1]。尽管高收入国家和低收入国家急性肾损伤的发生率均在增加，且对疾病的病因和机制也有了越来越深入的了解，但对于急性肾损伤的预防和治疗依然缺乏有效的措施。即使肾功能轻微的急性变化，也会导致短期和长期的并发症，包括慢性肾脏病、终末期肾病和死亡[2]。急性肾损伤的预后取决于早期诊断和治疗,因此，早期预防及鉴别诊断急性肾损伤是改善患者预后的重要措施[3]。

血清肌酐值测定和尿排出量是急性肾损伤的主要临床检测指标。然而，由于肌肉量、利尿剂等因素的影响，这两项指标并不能准确反映肾脏的损伤情况。血清肌酐的升高主要由肾小球滤过率降低引起，往往在急性肾损伤发生2～3 d后才会升高，因此，血清肌酐并不能作为急性肾损伤的早期诊断指标[4]。尿量是反映急性肾损伤的一个较好指标，但可信度较低[5]。研究显示，一些尿液和血液的标志物可用于急性肾损伤的早期诊断，如中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白、肾损伤标志物1、肝型脂肪酸结合蛋白等[6-8]。KASHANI等[9]的研究通过比较340种与急性肾损伤相关的标志物后发现，尿液金属蛋白酶组织抑制因子2(TIMP-2)与胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP-7)的乘积(TIMP-2×IGFBP-7)对急性肾损伤的诊断价值要优于其他指标，受试者工作特征曲线(ROC曲线)下面积(AUC)为0.80。本次meta分析的目的是综合已发表的所有符合纳入标准的文献[9-19]，评价尿液TIMP-2×IGFBP-7对急性肾损伤的早期诊断价值。

1 资料与方法

1.1检索策略与研究的选择 2位研究者系统独立地检索PubMed、EMBASE、Cochane library数据库，检索词设定为：tissue inhibitor of metalloproteinase 2、TIMP-2、insulin-like growth factor binding protein 7、IGFBP-7、acute kidney injury、AKI、acute renal failure、ARF、acute kidney disease、acute kidney stress，从各数据库建库以来开始检索至2018年6月18日发表的有关尿液TIMP-2×IGFBP-7对急性肾损伤诊断价值的文献，文献语种限定为英文。

纳入标准：(1)纳入研究对象为成年人，即年龄≥18岁；(2)明确提供了急性肾损伤的诊断标准，如改善全球肾脏病预后组织制订的诊断标准；(3)提供真阳性(TP)、假阳性(FP)、真阴性(TN)、假阴性(FN)的例数；(4)通过尿液TIMP-2×IGFBP-7检测进行急性肾损伤的早期诊断。排除标准：(1)基于同一研究数据进行重复报道的文献；(2)综述、信件及meta分析等。2位研究者根据检索标准独立判断检索到的文献是否符合纳入标准，出现分歧则通过共同研究解决，若分歧不能达到统一则与第3位研究者共同研究解决。

1.2数据提取及文献质量评价 纳入研究确定之后，2位研究者通过仔细阅读纳入的文献全文，使用预先绘制的表格独立提取数据，内容包括国家、文献第一作者、时间、研究设计、研究对象例数、年龄、来源、临界值、TP、FP、TN、FN等。根据诊断精确性研究的质量评价2(QUADAS-2)对纳入研究的质量进行评价。数据各自提取完成后，对纳入文献进行质量评价，2位研究者进行交叉检查，若存在分歧，则经过讨论解决分歧，若分歧不能达到一致则与第3位研究者共同研究解决[20]。

1.3统计学处理 计算所有纳入文献的灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比及其相应的95%CI并进行汇总分析。通过ROC曲线分析,AUC接近1则认为TIMP-2×IGFBP-7具有较好的诊断准确性[13]。进行Spearman相关分析，P<0.05提示有明显的临界值效应[14]。运用Cochran′sQ检验及I2评价纳入文献之间的异质性，通常认为Cochran′sQ检验P<0.05表示纳入文献之间存在异质性，通过I2值的大小判断异质性高低(<30.0%表示低度异质性，30.0%～50.0%表示中度异质性，>50.0%表示高度异质性)，当纳入文献之间存在异质性时，选用随机效应模型进行分析，反之则选用固定效应模型分析[12]。数据采用meta-disc1.4及Review Manager5.3软件进行分析。

2 结 果

2.1纳入研究概况 初步检索共纳入161篇文献，去除重复文献42篇，通过阅读题目及摘要去除不符合纳入标准的文献43篇，剩余76篇，通过阅读全文去除会议论文摘要39篇，研究对象不符合纳入标准4篇，综述22篇。最终共计纳入文献11篇进行分析，见表1。本次研究所纳入11篇文献共包含2 655例患者，其中7篇文献所使用尿液TIMP-2×IGFBP-7检测的临界值为0.30(ng/mL)2/1 000，多数文献纳入研究对象来源于ICU患者。应用QUADAS-2对所纳入文献进行质量评价。

表1 纳入文献数据及其特征

2.2尿液TIMP-2×IGFBP-7对急性肾损伤诊断价值的汇总分析 各文献所研究尿液TIMP-2×IGFBP-7对急性肾损伤早期诊断的灵敏度、特异度各不相同，AUC值为0.633～0.971。通过临界值诊断分析可得Spearman相关系数为0.291，P=0.385，表明已有研究之间的异质性与临界值效应无关。总体灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比的I2分别为84.2%、92.3%、78.5%、76.7%、77.7%，表明总体之间具有高度异质性。因此，采用随机效应模型进行分析，结果显示，尿液TIMP-2×IGFBP-7对急性肾损伤的总体灵敏度为0.76(95%CI：0.73～0.80)；总体特异度为0.56(95%CI：0.54～0.58)。总体阳性似然比为2.12(95%CI：1.77～2.53)，总体阴性似然比为0.32(95%CI：0.22～0.47)。总体诊断比值比为8.88(95%CI：4.78～16.49)。ROC曲线的AUC为0.819 0，并且Q*=0.752 6，表明TIMP-2×IGFBP-7对急性肾损伤的诊断准确性较高。见图1。

注：每个原点代表所纳入的1篇文章，原点大小代表文章中纳入标本量的大小。②表示综合ROC曲线；①、③表示可信区间。

根据临界值、纳入对象来源的不同分别进行亚组分析。根据临界值的不同将纳入文献分为2组，即“0.30组”(文献所采用尿液TIMP-2×IGFBP-7检测的临界值为0.30(ng/mL)2/1 000，7篇)和“非0.30组”(文献所采用尿液TIMP-2×IGFBP-7检测的临界值非0.30(ng/mL)2/1 000，4篇)。根据纳入对象来源的不同分为“心脏手术组”(5篇)和“ICU及其他组”(6篇)。通过亚组分析其I2均有不同程度的降低，表明所纳入11篇文献的异质性可能是由临界值或纳入对象来源的不同所引起。见表2。

表2 临界值与患者来源亚组分析结果

3 讨 论

在ICU患者中，急性肾损伤与高患病率和死亡率密切相关，当前诊断急性肾损伤的主要依据为血清肌酐和尿排出量，然而这两项指标的应用，可能会导致急性肾损伤诊断的延误，从而错过最佳治疗时机。因此，大量研究开始寻找急性肾损伤的早期诊断标志物[21]。2014年，美国食品和药物管理局批准了一项基于尿液TIMP-2×IGFBP-7的联合检测研究，以检测某些危重患者是否有中重度急性肾损伤的发病风险[22]。为了获得更为准确的关于尿液TIMP-2×IGFBP-7检测对急性肾损伤诊断价值的相关数据，笔者进行了本次meta分析。本研究纳入11篇文献，共计2 655例患者，结果显示，尿液TIMP-2×IGFBP-7检测是急性肾损伤早期诊断的有效预测指标。总体灵敏度及特异度分别为0.76、0.56，表明尿液TIMP-2×IGFBP-7对急性肾损伤早期诊断准确性较高。阳性似然比、阴性似然比是具有更高临床意义的诊断性指标，在本研究中总体阳性似然比为2.12，表明急性肾损伤患者尿液TIMP-2×IGFBP-7阳性的概率是非急性肾损伤患者的2.12倍；总体阴性似然比为0.32，表明急性肾损伤患者尿液TIMP-2×IGFBP-7阴性的概率是非急性肾损伤患者的0.32倍。ROC曲线的AUC为0.819 0，并且Q*=0.752 6。诊断比值比是检测准确性的单一指标，数值越大表明诊断准确性越高，本研究的总体诊断比值比为8.88，表明总体准确性较高。

亚组分析结果显示，临界值及患者来源的不同可能是导致异质性产生的主要原因。当患者来源主要为心脏手术患者时，尿液TIMP-2×IGFBP-7对其患急性肾损伤早期诊断的AUC为0.896 6，高于总体AUC(0.819 0)。根据尿液TIMP-2×IGFBP-7检测临界值的不同进行亚组分析发现，当临界值非0.30(ng/mL)2/1 000时，其AUC为0.928 4，且所纳入文献之间的异质性明显降低。因此，需要更多更大样本的临床试验来判断尿液TIMP-2×IGFBP-7检测对不同疾病及采用不同临界值时其对急性肾损伤早期诊断的价值。

TIMP-2和IGFBP-7是G期细胞周期阻滞标志物，可以反应导致急性肾损伤的损伤前细胞状态[23]。急性肾损伤的发生与多种因素相关，如炎症、氧化应激、凋亡等[24-25]。TIMP-2和IGFBP-7可以参与以上机制的发生，从而反映肾脏的早期损伤状态[26]。有证据表明，TIMP-2和IGFBP-7能够标记受损的肾小管上皮，并在发生脓毒症和缺血性损伤时发出信号，从而产生肾脏应激[27]。一项多中心研究显示,当临床模式结合尿液TIMP-2×IGFBP-7检测用于诊断急性肾损伤时，其AUC由0.70增加至0.86，此外，单独使用尿液TIMP-2×IGFBP-7检测急性肾损伤其AUC为0.82，差异有统计学意义[10]。这些结果表明，结合临床特征和特异性生物标志物，可以提高急性肾损伤的诊断准确性。

综上所述，尿液TIMP-2×IGFBP-7是急性肾损伤的有效预测指标，可能为急性肾损伤的早期诊断、早期治疗提供依据，从而降低患者的发病率和死亡率。