五酯胶囊增加他克莫司血药浓度治疗特发性膜性肾病的效果

张俊晓，郑建楠，杨伟光，范秋灵，姚丽，刘林林

（中国医科大学附属第一医院肾内科，沈阳 110001）

膜性肾病是成年人肾病综合征的主要病理类型之一，在超过60岁的成年肾病综合征患者中占40%，且发病率逐年升高［1-3］。按照病因进行分类，膜性肾病可以分为特发性和继发性，其中特发性膜性肾病约占80%。尽管特发性膜性肾病的发病机制尚不完全清楚，但目前普遍认为其为一种自身免疫性疾病。根据2012年改善全球肾脏病预后组织指南推荐，该病初始治疗首选激素联合烷化剂，由于激素和烷化剂明显的不良反应，部分患者存在应用禁忌，因此初始替代治疗方案可选择钙调磷酸酶抑制剂。

他克莫司是一种新型钙调磷酸酶抑制剂，不良反应相对较小，近年开始用于特发性膜性肾病的治疗，具有良好的疗效。他克莫司的疗效和不良反应与其血药浓度密切相关，而血药浓度受到一些食物和药物的影响，了解其相互作用，有利于提高他克莫司的生物利用度。五酯胶囊是由中草药五味子提取而成，主要成分为五味子甲素。有研究［4-5］认为，口服五酯胶囊能够提高他克莫司血药浓度，减少他克莫司用药剂量。本研究旨在探讨五酯胶囊增加他克莫司血药浓度在特发性膜性肾病中的疗效和安全性。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集2018年1月至2018年12月中国医科大学附属第一医院肾内科收治的经肾脏病理活检证实为特发性膜性肾病的成年患者58例。入选标准： （1） 年龄18～70岁；（2） 临床表现为肾病综合征，即血清白蛋白≤30 g/L，24 h尿蛋白定量≥3.5 g/d；（3） 肾功能正常；（4） 肾脏病理活检证实为特发性膜性肾病；（5） 应用他克莫司或联合应用五酯胶囊治疗。排除标准： （1） 排除继发性膜性肾病者；（2） 随访时间少于6个月者；（3） 同时应用激素或其他免疫抑制剂者。

1.2 分组

入选患者接受他克莫司单药治疗 （单药治疗组，n=27） 或他克莫司与五酯胶囊联合治疗 （联合治疗组，n=31） 。他克莫司 （商品名普乐可复） 购自安斯泰来制药 （中国） 有限公司。2组患者他克莫司起始剂量为0.05 mg·kg-1·d-1，分2次空腹口服 （餐前1 h或餐后2 h），目标血药浓度维持于4～8 ng/mL，根据血药浓度调整药物剂量。五酯胶囊（11.25 mg/粒）购自四川禾正制药有限责任公司。联合治疗组五酯胶囊剂量为22.5 mg，每日2次口服。

所有入选患者均接受肾素-血管紧张素系统抑制剂治疗，维持血压于正常水平。

1.3 观察指标

第1个月每周检测1次他克莫司血药浓度，以后每个月检测1次。收集6个月的随访指标：尿常规、24 h尿蛋白定量、肝功、肾功［以估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR） 表 示］、血常规、离子、血糖、血脂、血压、血尿酸等。

1.4 研究终点

本研究终点为临床缓解［6］，包括完全缓解和部分缓解。完全缓解定义为尿蛋白排泄量<0.3 g/d，血清白蛋白和血肌酐正常。部分缓解定义为尿蛋白排泄量<3.5 g/d且较基线水平下降≥50%，同时血清白蛋白水平改善或恢复正常，血肌酐水平稳定。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 2组患者一般资料的比较

2组患者基线水平性别、年龄、白蛋白、尿蛋白、eGFR、高血压患者比率等指标无统计学差异 （P>0.05），见表1。入选患者均无血糖异常和肝功能异常。

2.2 2组疗效的比较

2.2.1 他克莫司剂量和血药浓度达标时间的比较：2组患者他克莫司的起始剂量无明显差异，但达到有效血药浓度的达标剂量单药治疗组明显高于联合治疗组 （P=0.007），达标时间单药治疗组明显长于联合治疗组 （P=0.007）。见表2。

2.2.2 治疗3和6个月后肾病缓解情况的比较：随访3个月和6个月时，联合治疗组的完全缓解和部分缓解率均高于单药治疗组，但只有3个月时临床缓解率的差异有统计学意义 （P=0.034）。见表3。

表1 2组患者一般资料的比较Tab.1 General characteristics of patients in the two treatment groups

表2 2组他克莫司剂量和血药浓度达标时间的比较Tab.2 Comparison of tacrolimus dose and blood drug concentration between two groups

2.3 2组不良反应发生情况的比较

表3 2组肾病缓解情况的比较［n （%）］Tab.3 Comparison of renal alleviation between the two treatment groups ［n （%）］

单药治疗组肝功异常5例 （18.5%），联合治疗组4例 （12.9%），2组比较肝功异常发生率无统计学差异 （P=0.720）。单药治疗组新发血糖异常2例，联合治疗组1例，2组比较血糖异常发生率无统计学差异（P=0.593）。单药治疗组1例患者出现震颤，药物减量后症状消失。2组患者均无其他不良反应发生。

3 讨论

目前研究普遍认为，膜性肾病是一种足细胞病。人类白细胞抗原易感性和环境导致足细胞改变，足细胞表面人磷脂酶A2受体1 （PLA2R1） 产生变异，进而产生抗体，IgG4/IgG1自身抗体产生后与足细胞表面的磷脂酶A2受体1抗原结合，于上皮下形成免疫复合物并脱落，导致补体激活，活性氧物质和细胞因子等作用于足细胞，引起裂孔膜完整性丧失，肾小球滤过膜破坏，引起蛋白尿［7-9］。

他克莫司是一种新型钙调磷酸酶抑制剂，近年来用于膜性肾病的治疗。它作用于T淋巴细胞，抑制多种细胞因子的基因转录 （γ干扰素、白细胞介素-2等），从而起到抑制异常免疫反应的作用［10-11］。目前，多项临床研究显示他克莫司在膜性肾病中具有较好的疗效，但也有血糖升高、肝损害等不良反应，同时价格比较昂贵。他克莫司的疗效和不良反应与其血药浓度密切相关，而血药浓度受食物和药物影响。

五酯胶囊是由中草药五味子提取精制而成，含有五味子甲素、乙素、丙素，其中以甲素为主。他克莫司在体内为细胞色素P4503A4酶 （CYP3A4） 和P糖蛋白的共同作用底物。五酯胶囊可能通过2个途径影响他克莫司血药浓度：一是他克莫司及其有效成分大多通过CYP3A途径代谢，五酯胶囊通过抑制CYP3A的活性，使他克莫司半衰期延长，从而间接提高他克莫司的血药浓度；二是抑制肠道黏膜上皮细胞P糖蛋白对他克莫司的泵出［12-14］。

本研究纳入特发性膜性肾病患者58例，回顾性分析单用他克莫司与他克莫司联合五酯胶囊治疗时他克莫司血药浓度达标时间、治疗有效性和安全性的差异。结果显示，联合治疗组血药浓度达标时间和达标剂量明显低于单药治疗组，随访期间 （6个月） 内联合治疗组肾脏缓解率高于单药治疗组，但只有3个月时临床缓解率的差异有统计学意义；2组不良反应发生率无统计学差异。

本研究作为回顾性分析，可能存在选择性偏倚；由于入选患者使用的他克莫司并非来自同一厂家，故未进行药物经济学的分析；研究样本量较少，随访时间较短，故研究结论可能需要进一步大样本、高质量、长期随访的随机对照研究加以证实。

综上所述，本研究证实五酯胶囊联合他克莫司治疗特发性膜性肾病，能够加速他克莫司血药浓度达标，可能更快出现肾脏缓解，并且不增加治疗的不良反应。