MEBO联合VSD对糖尿病性难愈创面患者血清IL-6、 TNF-α、 CRP 水平的影响

徐 鑫 赵 锴

作者单位：476100 河南 商丘，商丘市第一人民医院内分泌科

慢性难愈性创面是指治疗1个月以上仍未愈合也无明显愈合倾向的创面，近几年其发病率呈现逐年增高的趋势［1］。据美国流行病学调查研究结果显示，约l%的人正在遭受或曾经遭受过难愈性创面的困扰［2］。目前，临床治疗慢性难愈性创面的方法主要有外科清创、植皮或皮瓣移植、湿润烧伤膏（moist exposed burn ointment，MEBO） 外用及负压封闭引流 （vacuum sealing drainage，VSD）等，特别是MEBO与VSD的应用不仅疗效满意，而且操作简便，但具体作用机制尚不完全明确［3］。为此，笔者于本研究中分析探讨了MEBO联合VSD对糖尿病性难愈创面患者血清白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α （TNF-α） 及 C-反应蛋白 （CRP）水平的影响，以期为MEBO与VSD的联合应用提供理论依据，现报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2017年6月至2019年6月商丘市第一人民医院收治的90例糖尿病性难愈创面患者作为研究对象，并按照随机数表法将其随机分为研究组（45例）与对照组 （45例），两组患者性别、年龄、病程等一般资料均无明显差异 （P均＞0.05），具有可比性，详见表1。本研究经医院伦理委员会批准，且所有患者均签署了知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：年龄＞18周岁；同时符合糖尿病性溃疡及慢性难愈性创面的诊断标准；创面分级为Wagner 2～4级；创面位于下肢、骶髂部或臀部，且符合VSD治疗指征；对本研究知情，并自愿签署知情同意书。排除标准：合并有严重心、肝、肾等重要脏器功能障碍性疾病及恶性肿瘤；合并有全身性感染或脓毒症；需采用介入手术治疗；妊娠期或哺乳期妇女；入选前3个月内有免疫抑制剂治疗史；对本研究所用药物成分过敏或为过敏体质。

2 方法

2.1 全身治疗

所有患者均予以全身系统治疗，包括调控血糖（空腹血糖 ＜8.0 mmol/L，餐后2 h血糖 ＜11.1 mmol/L），改善微循环，调节水电解质平衡，营养神经，根据创面病原菌培养及药物敏感试验结果选择敏感抗生素抗感染治疗等。

2.2 局部治疗

研究组：创面于外科清创后，均匀涂抹MEBO，并填塞或覆盖MEBO药纱后用无菌敷料包扎，根据创面渗出情况，每天换药1～2次。待创面有新生肉芽组织生长后，改用负压封闭引流治疗，创面依次放置引流管、冲洗管、给氧管，并依次覆盖氯己定纱布、一次性负压治疗吸附垫及医用粘贴膜封闭，连接负压装置进行持续负压吸引 （压力设置为-80～-60 mmHg），每5～7 d更换1次敷料；待创面被肉芽组织填平，且明显缩小后，再次改为MEBO换药治疗，直至创面愈合。

对照组：创面于外科清创后，依次放置引流管、冲洗管、给氧管，并依次覆盖氯己定纱布、一次性负压治疗吸附垫及医用粘贴膜封闭，连接负压装置进行持续负压吸引 （压力设置为-80～-60 mmHg），每5～7 d更换1次敷料，直至创面愈合。

2.3 观察指标及检测方法

分别于治疗前及治疗第3、7、14、21天，抽取患者空腹外周静脉血，3000 r/min离心15 min，取上清液，采用酶联免疫吸附法检测IL-6、TNF-α水平，免疫比浊法检测CRP水平。

2.4 统计学处理

采用SPSS 22.0统计软件对所得数据进行统计学分析，其中计数资料以频数或百分比表示，采用卡方检验； 计量资料以均数 ±标准差 （x±s） 表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用单因素方差分析；均以P＜0.05为差异具有统计学意义。

3 结果

治疗前，两组患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平无明显差异 （P均＞0.05），具有可比性。治疗第3、7、14、21天，两组患者血清 IL-6、TNF-α、CRP水平均呈先升高后降低的趋势 （P均＜0.05），且治疗第3天研究组患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平均明显高于对照组 （P均＜0.05），而治疗第21天研究组患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平均明显低于对照组 （P均＜0.05），详见表2-4。

4 讨论

部分研究显示，细菌感染、真皮细胞再生能力受限、炎症反应增强、缺乏有效刺激肉芽组织和血管新生的生物活性因子等与创面难愈密切相关［4-5］。近年来，部分研究学者将 MEBO与VSD联合应用于糖尿病性难愈创面的治疗，取得了较为满意的疗效，但具体作用机制尚不完全明确。为此，笔者于本研究中对比分析了MEBO与VSD联合应用对糖尿病性难愈创面患者血清IL-6、TNF-α及CRP水平的影响。

创面愈合是一个有序而复杂的生物学过程，包括止血期、炎症期、增生期和组织重构期4个时期，创面感染、组织缺血、反复创伤及营养不良等均可影响某个愈合时期的进展而导致创面迁延不愈形成慢性难愈性创面［6］。IL-6为机体重要的炎症因子，由淋巴细胞及非淋巴细胞在创伤等刺激作用下分泌产生，当其与受体结合时，可借助丝裂原活化蛋白激酶 （mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路转导信号促进炎症细胞表达，进而增强中性粒细胞的活化和聚集能力，且其能够诱导肝细胞产生CRP［7］；TNF-α是具有广泛生物学特性的多肽类细胞因子，能够促进细胞因子的级联反应，过度启动巨噬细胞产生大量致炎细胞因子等［8］。CRP作为一种炎症敏感性指标，当机体出现损伤或炎症反应时可大量分泌，与炎症反应程度呈正相关性［9-10］。慢性难愈性创面表层多为老化的肉芽组织或纤维环，若想促进创面正常愈合，需再次启动创面的炎症反应期［11］。故本研究患者入院后，即行外科清创，并予以MEBO联合VSD及VSD单独治疗。结果显示，治疗第3天，两组患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平均明显升高，且研究组显著高于对照组。可见，在外科清创的刺激及MEBO与VSD的作用下，创面再次进入炎症反应期，且MEBO联合VSD的作用更强，可能与MEBO可激活MAPK类激酶中的ERK1/2和p38信号通路，从而激活c-myc、Akt及ATF2信号因子，与机体内的TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12等炎症因子共同参与免疫应答反应有关，值得进一步深入研究探讨。另外，随着治疗时间的延长，与单独应用VSD治疗相比，MEBO联合VSD治疗组患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平下降更为明显。可见，MEBO联合VSD促进创面愈合的作用更强，随着创面的逐渐愈合，血清IL-6、TNF-α、CRP水平逐渐趋于正常，可能与MEBO可提高创面肉芽组织中VEGF、bFGF、EGF基因及其蛋白的表达水平，促进成纤维细胞及血管内皮细胞的增殖分化，从而加快肉芽组织生长有关。

表2 两组患者血清IL-6水平对比 （pg/mL，±s）Table 2 Comparison of serum IL-6 level between the two groups（pg/mL， ±s）

注：两组患者血清IL-6水平组内对比，其中与治疗前对比，a P＜0.05，差异具有统计学意义；与治疗第3天对比，b P＜0.05，差异具有统计学意义；与治疗第7天对比，c P＜0.05，差异具有统计学意义；与治疗第14天对比，d P＜0.05，差异具有统计学意义Note： The within-group comparison of serum IL-6 level in each of the two groups showed statistically significant differences， as compared with that before treatment（a P ＜0.05），on day 3 of treatment（b P ＜0.05）， on day 7 of treatment（c P ＜0.05），or on day 14 of treatment（d P ＜0.05）

组别Group例数Number of cases治疗前Before treatment第3天Day 3第7天Day 7第14天Day 14第21天Day 21 F值F value P值P value研究组Study group 45 110.9±41.3 219.4±65.1a 146.4±46.9ab 65.8±25.8abc 45.6±17.9abc 117.700 0.000对照组Control group 45 98.5±57.4 169.6±40.5a 127.0±50.6ab 93.4±29.0bc 68.4±22.7abcd 37.940 0.000 t值t value 1.176 4.357 1.886 4.770 5.291 - -P值P value 0.243 0.000 0.063 0.000 0.000 - -

表3 两组患者血清TNF-α水平对比 （pg/mL，±s）Table 3 Comparison of serum TNF-α level between the two groups （pg/mL， ±s）

表3 两组患者血清TNF-α水平对比 （pg/mL，±s）Table 3 Comparison of serum TNF-α level between the two groups （pg/mL， ±s）

注：两组患者血清TNF-α水平组内对比，其中与治疗前对比，a P＜0.05，差异具有统计学意义；与治疗第3天对比，b P＜0.05，差异具有统计学意义；与治疗第7天对比，c P＜0.05，差异具有统计学意义Note： The within-group comparison of serum TNF-α level in each of the two groups showed statistically significant differences， as compared with that before treatment（a P ＜0.05）， on day 3 of treatment（b P ＜0.05）， or on day 7 of treatment（c P ＜0.05）

组别Group例数Number of cases治疗前Before treatment第3天Day 3第7天Day 7第14天Day 14第21天Day 21 F值F value P值P value研究组Study group 45 78.9±37.4 207.2±90.3a 147.5±71.3ab 77.2±30.3b 45.7±24.2bc 59.333 0.000对照组Control group 45 85.4±32.6 166.6±83.1a 119.4±61.4ab 91.5±41.9bc 67.1±30.1abc 23.440 0.000 t值t value 0.879 2.219 2.003 1.855 3.717 - -P值P value 0.382 0.029 0.048 0.067 0.000 - -

表4 两组患者血清CRP水平对比 （mg/L，±s）Table 4 Comparison of serum CRP level between two groups（mg/L， ±s）

表4 两组患者血清CRP水平对比 （mg/L，±s）Table 4 Comparison of serum CRP level between two groups（mg/L， ±s）

注：两组患者血清CRP水平组内对比，其中与治疗前对比，a P＜0.05，差异具有统计学意义；与治疗第3天对比，b P＜0.05，差异具有统计学意义；与治疗第7天对比，c P＜0.05，差异具有统计学意义；与治疗第14天对比，d P＜0.05，差异具有统计学意义Note： The within-group comparison of serum CRP level in each of the two groups showed statistically significant differences， as compared with that before treatment（a P ＜0.05）， on day 3 of treatment（b P ＜0.05）， on day 7 of treatment（c P ＜0.05）， or on day 14 of treatment（d P ＜0.05）

组别Group例数Number of cases治疗前Before treatment第3天Day 3第7天Day 7第14天Day 14第21天Day 21 F值F value P值P value研究组Study group 45 37.0±24.5 107.4±39.5a 73.6±37.9ab 30.5±15.2bc 11.4±9.5abcd 84.290 0.000对照组Control group 45 41.9±32.7 80.5±45.2a 65.1±19.4a 46.6±17.5bc 20.3±12.7abcd 30.050 0.000 t值t value 0.805 3.006 1.339 4.659 3.764 - -P值P value 0.423 0.003 0.184 0.000 0.000 - -

综上所述，与VSD单独应用相比，MEBO与VSD联合应用可使创面快速进入炎症反应期，从而促进创面快速愈合，但其具体作用机制有待进一步深入研究证实。