帕瑞昔布钠术前给药对腹腔镜子宫切除术后患者应激反应及血清miR-150、miR-155表达的影响

范冬燕 庄新元

江苏盛泽医院(江苏省人民医院盛泽分院)(苏州，215228)

腹腔镜子宫切除术是许多妇科疾病的首选手术治疗手段，具有创伤小、并发症少且术后恢复快等优点[1]。但术后会产生肩腹部胀痛及明显机体应激反应，对治疗效果及预后存在一定影响。采取有效和完善的手术镇痛方案对减轻患者疼痛、应激反应及促进恢复具有积极作用[2]。帕瑞昔布钠具有选择性高、镇痛效果显著且不良反应低等特点。研究显示帕瑞昔布钠术前超前镇痛可达到显著减轻患者术后疼痛效果[3]。微小RNA(miRNA)可参与生物体细胞增殖和分化、凋亡、免疫和代谢、炎症反应以及神经性疼痛等生理过程[4]。但帕瑞昔布钠使用方式和时间是否影响手术疗效及与疼痛相关miRNA的表达水平仍需研究。本文使用帕瑞昔布钠子宫切除术前给药，探讨其对患者疼痛、术后应激反应、血清miR-150及miR-155表达水平的影响，为镇痛药物给药方式及miRNA在诊断治疗价值提供参考。

1 病例资料

1.1 基本资料

选取2015年1月-2018年1月本院行子宫切除术的患者86例为研究对象。纳入标准[5]：①入组前未接受过其他腹部手术；②对治疗药物没有过敏史。排除标准：①心肝肾功能严重异常；②近期有使用镇痛药物或存在慢性疼痛；③对治疗药物有过敏史；④伴有冠心病、高血压或糖尿病；⑤存在免疫缺陷、恶性肿瘤或严重精神疾病；⑥妊娠或哺乳期。所有患者均签署知情同意书，本研究获得本院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

随机数字表法分为观察组43例和对照组43例。两组均于术前8、4h禁食禁水，术前给予长托宁0.5mg，0.4μg/kg舒芬太尼、0.05mg/kg咪唑安定以及0.3mg/kg依托咪酯麻醉诱导，待麻醉完成且患者肌肉松弛时行机械通气，维持15次/min呼吸频率和40mmHg呼气末CO2分压，并设置潮气量8ml/kg。维持麻醉时以恒定速度输注0.25μg/kg/min瑞芬太尼和0.05mg/kg/min异丙酚，并间断性静脉推注顺式阿曲库铵以维持患者肌松状态；手术过程中根据患者血压情况对瑞芬太尼调整使用剂量，手术完成时停止药物输注。观察组于术前30min静脉注射40mg帕瑞昔布钠(辉瑞制药有限公司)，手术结束前30min以1.0μg/kg给予枸椽酸芬太尼注射液；对照组则于手术结束前30min静脉注射与观察组相同剂量的帕瑞昔布钠和枸椽酸芬太尼注射液。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1比较两组手术情况包括手术时长、出血量、拔管时间、苏醒时间，以及术前(T0)、切皮时(T1)及拔管时(T2)的舒张压(DBP)、心率(HR)和收缩压(SBP)变化情况。

1.3.2比较两组疼痛评分和疗效[6]分别于术后4、8、12、24h参照疼痛视觉评分量表(VAS)评价疼痛情况，0～10表示疼痛等级，疼痛程度与分数呈正比。VAS减分率=(VASmax-VASmin)/VASmax×100%；分别将VAS减分率>50%、25%～50%和<25%判定为显效、有效和无效，临床治疗有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.3.3比较两组术后应激反应分别于T0、T1及T2时取患者静脉血清，采用酶联免疫吸附法(北京索莱宝科技有限公司生产试剂盒)检测血清白细胞介素-6(IL-6)和皮质醇(COR)水平，使用酶标仪为赛默飞世尔科技有限公司生产，绘制标准曲线并计算各血清因子浓度。

1.3.4血清miR-150及miR-155测定分别于术后4、8、12、24h取空腹静脉血清，细胞裂解后采用总RNA提取试剂盒(赛默飞世尔中国公司)提取血清总RNA，使用紫外分光光度计(UV)测定总RNA浓度，样品A260/A280≥1.80视为合格。采用反转录试剂盒(赛默飞世尔中国公司)将总RNA反转录，分别得到模板单链cDNA，使用PCR试剂盒对cDNA进行PCR。采用2-△△ct分别计算血清miR-150及miR-155相对表达量(RQ)[7]。

1.3.5药物用量及不良反应术后芬太尼使用总量及不良反应发生，主要包括恶心呕吐、腹泻、头痛、皮疹、嗜睡。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者一般资料

两组年龄、体重、疾病类别、ASA分级等资料比较无差异(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组手术情况

观察组手术各时间点DBP、SBP、HR，手术时长、苏醒时间、拔管时间和出血量与对照组比较均无差异(P>0.05)。见表2。

表2 两组手术各时间点观察指标比较

2.3 两组疼痛评分和临床疗效

观察组患者术中4、8、12、24h疼痛VAS评分低于对照组，治疗有效率高于对照组(均P<0.05)。见表3。

表3 两组疼痛评分和疗效比较

2.4 两组术后应激反应

两组T1、T2时刻COR、IL-6水平均呈上升趋势，但观察组上升程度低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组术后应激反应水平比较

2.5 两组血清miR-150及miR-155水平

两组术后4、8、12、24h血清miR-150上升，miR-155水平下降，且观察组变化小于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组术后不同时间点血清miR-150、miR-155水平比较

2.6 两组疼痛程度与血清miR-150及miR-155水平相关性分析

经Pearson相关性分析，两组患者疼痛程度均与血清miR-150、miR-155水平分别呈负相关和正相关(r=-0.852，P=0.002、r=0.846，P=0.004)。

2.7 两组不良反应情况

治疗期间，观察组不良反应总发生率与对照组相比无差异(P>0.05)，见表6。

表6 两组不良反应情况比较[例(%)]

3 讨论

腹腔镜子宫切除术虽具有较多优点，但手术仍会对机体造成创伤并诱导机体发生应激反应，影响患者恢复[8]。超前镇痛在一定程度上可减少其他镇痛药物使用量，促进患者快速康复[9]。目前临床常使用的超前镇痛药物包括非甾体类抗炎药、阿片药物以及局麻药等。帕瑞昔布钠作为一种COX-2抑制剂，不仅选择性高、镇痛效果显著且不良反应低，在手术镇痛中广泛使用[10]。研究显示，术前半小时静脉注射帕瑞昔布钠，可在手术开始时达到血药浓度峰值，对中枢抑制和镇痛效果更佳[11]。本研究结果显示，观察组手术各时间点麻醉指标与对照组均未见差异，但疼痛VAS评分低于对照组、治疗有效率高于对照组。说明术前注射帕瑞昔布钠镇痛效果更优，且不影响手术中血流动力学指标。主要是由于使用帕瑞昔布钠超前镇痛减少了伤害性刺激传入中枢神经，从而发挥更有效镇痛效果，缓解患者术后疼痛。血清IL-6和COR是与人体机体应激反应程度有效评价指标，机体在受到伤害性刺激时水平异常升高[12]。本研究两组患者T1、T2时刻COR、IL-6水平均呈上升趋势，但观察组低于对照组，说明超前镇痛可有效降低机体应激反应程度。主要是由于术前注射帕瑞昔布钠，可更有效抑制手术过程COX-2水平和前列腺素合成过程，降低机体疼痛感受器敏感程度以及应激反应强度。治疗期间两组不良反应发生率未见差异，说明帕瑞昔布钠术前给药未增加安全性问题。

近来有研究报道，miRNA在神经性疼痛生理过程中也发挥重要调控作用，miR-150及miR-155作为miRNA的重要亚型与神经性疼痛和炎性反应存在紧密联系[13]。本研究结果显示，两组患者术后4、8、12、24h血清miR-150水平上升、miR-155水平下降，且观察组改善程度优于对照组，疼痛程度分别与血清miR-150、miR-155水平呈负相关和正相关。提示miR-150、miR-155水平对手术疼痛程度有提示意义。Rostami等[14]研究显示Toll样受体5(TLR5)是激活和诱导伤口发生炎症反应和神经疼痛的重要介导因子，miR-150对TLR5表达具有抑制作用以平衡炎性反应，从而缓解伤口疼痛；有研究报道miR-155可抑制有炎症介导抑制作用的细胞因子信号抑制物1和糖皮质激素调节蛋白激酶3信号通路[15]。故推测帕瑞昔布钠可能通过干预TLR5和SOCS1、SGK3通路升高和调节血清miR-150、miR-155水平发挥镇痛作用。

综上所述，帕瑞昔布钠术前给药临床效果显著，可减少患者术后其他镇痛药物使用量以及改善患者应激反应，降低血清miR-150和升高血清miR-155水平，且安全性良好。