医学营养疗法结合二甲双胍治疗肥胖PCOS伴胰岛素抵抗对患者炎症状态影响

王永玲 贾秀改 张迎旭 田 苗

河南省郑州颐和医院(450000)

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期女性常见内分泌紊乱性疾病，发病率达5%～10%[1]。胰岛素抵抗(IR)是PCOS发生及发展的关键，故临床多在促排卵及降雄激素治疗基础上，采用胰岛素增敏剂如二甲双胍等辅助治疗，以降低患者的IR水平[2]。近年有研究发现，慢性非特异性炎症状态在PCOS的发生发展中具有重要作用，在肥胖PCOS患者中尤为明显，且与IR、卵泡发育受损密切相关[3]。虽然已有诸多研究表明，饮食调控能够改善肥胖PCOS患者的近期妊娠率并减少远期并发症，但较少涉及对患者慢性非特异性炎症状态的研究[4]。本研究对肥胖PCOS患者在常规药物干预的同时应用二甲双胍降IR并介入医学营养疗法(MNT)，观察患者糖脂代谢指标、内分泌指标及慢性非特异性炎症指标的变化，旨在为临床有效PCOS干预提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2015年3月-2017年3月本院收治的肥胖PCOS伴IR患者90例。纳入标准：①符合PCOS临床诊断标准[5]；②伴有IR，即稳态模型(HOMA)下胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)≥2.77；③年龄18～40岁；④入组前3个月内未使用对糖脂代谢及生殖激素有影响的药物；⑤肥胖患者，体质指数(BMI)25～45kg/m2。排除标准：①合并严重心、脑、肝、肺、肾等重要脏器功能障碍及血液系统疾病等；②合并高泌乳素血症、库欣综合征等其他内分泌疾病者；③子宫器质性疾病、子宫内膜异位症、盆腔粘连、子宫内膜癌、性腺发育不全者；④既往子宫、卵巢手术史者；⑤合并精神疾病或其他因素导致难以配合干预及临床评估者。患者本人知情并签署同意书，研究获得本院伦理委员会审批。

1.2 研究方法

按随机数字表法将患者分为观察组与对照组各45例。对照组于药物撤退性出血或月经来潮第5d开始予以达英-35(每片含醋酸环丙孕酮2mg和炔雌醇35μg)口服，1片/次，1次/d，连续服用21d为1个周期，于下次撤退性出血或月经周期第5d开始进入第2周期，共治疗3个周期。在第1个月经周期第1d开始，予以二甲双胍片口服，0.5g/次，3次/d，连续服用3个月经周期，期间不停药。常规指导患者充分休息、适当运动并合理膳食。观察组在对照组治疗基础上开展个体化膳食疗法干预，干预3个月经周期，前2个周期为减重期，后1个周期为维持期：①知识指导：介绍PCOS疾病、MNT及运动知识，强调肥胖与PCOS的关系及合理膳食对病情康复的影响，激励、支持和指导患者自我监控，包括饮食、运动及情绪管理。指导患者掌握膳食与运动日记记录方法。②MNT方案：参照《中国超重/肥胖医学营养治疗专家共识》[6]提出的限制能量平衡膳食(CRD)法和《中国居民膳食指南2016》[7]，根据患者的情况设置MNT方案，包括能量摄入及营养素、饮食计划、运动方案、随访管理，根据患者情况及时调整。

1.3 观察指标

1.3.1一般情况指标计算BMI和腰臀比(WHR)。

1.3.2实验室指标测定治疗前及疗程结束后首次月经来潮第2～5d晨采集空腹外周静脉血(闭经者以B超未见优势卵泡时)，分离血清。采用电化学发光免疫法测定雌二醇(E2)、促黄体生成素(LH)、睾酮(T)、促卵泡刺激素(FSH)水平；采用酶法测定总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)；采用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖(FPG，采用放射免疫法测定空腹胰岛素(FINS)，计算HOMA-IR；采用酶联免疫吸附法测定C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、白介素-17(IL-17)、内脂素(Visfatin)和脂肪因子(Chemerin)。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组对象的年龄、BMI、WHR、病程及临床表现等比较无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较(n=45)

2.2 两组治疗前后BMI、WHR、性激素水平比较

治疗前，两组血清BMI、WHR、E2、T、LH、FSH、LH/FSH比较无差异(P>0.05)；治疗后两组E2、FSH水平均无变化(P>0.05)，观察组BMI、WHR、T、LH、LH/FSH水平降低且低于对照组(P<0.05)，对照组WHR变化不明显(P>0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后各检测指标比较

2.3 两组治疗前后内分泌指标比较

治疗前，两组FPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、HDL-C比较无差异(P>0.05)。治疗后观察组FPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C均降低，HDL-C升高，各指标除FPG外观察组变化较对照组更明显(P<0.05)；对照组TC及TG治疗后变化不明显(P>0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后内分泌指标比较

2.4 两组治疗前后炎症指标比较

治疗前，两组血清CRP、TNF-α、IL-6、IL-17、Visfatin、Chemerin水平比较无差异(P>0.05)；治疗后，两组均较治疗前降低，且观察组低于对照组(均P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后炎症指标比较

3 讨论

PCOS是导致育龄期女性排卵障碍性不孕的主要病因，由于IR是PCOS发生及发展的关键因素，长期IR可引起代偿性高胰岛素血症，并可通过刺激下丘脑-垂体-卵巢轴而影响雄激素的分泌，故临床常配合改善IR及代谢异常的药物治疗[2]。临床研究表明，肥胖型PCOS患者具有更严重的内分泌及生殖代谢紊乱，长期不能有效控制将进一步加重IR及生殖内分泌紊乱，后者又可影响IR形成恶性循环，其远期危害更为严重[8]。因此，减轻肥胖型PCOS伴IR患者的体重、改善其IR状态及所致代谢紊乱是临床治疗关键。二甲双胍能够降低IR并增加胰岛素敏感性，并有促进排卵及月经周期规律等作用，对PCOS治疗具有重要价值[9]。但PCOS病因复杂且呈异质性，临床表型呈多态变化，肥胖、饮食结构不合理、运动缺乏等诸多因素交互作用增加了其诊治难度。因此，饮食营养干预已逐步成为PCOS患者尤其是肥胖型患者的重要干预措施，但目前国内及国际上均尚无针对能够改善PCOS患者临床预后的最佳膳食和运动方案。

2016年，由中国超重肥胖医学营养治疗专家共识编写委员会提出的《中国超重/肥胖医学营养治疗专家共识》[6]中指出，对超重/肥胖PCOS患者宜通过生活方式干预以减轻体重，首选CRD管理，并结合患者的具体情况开展个体化的医学营养指导、运动指导等。本研究参考相关指南及标准建立针对PCOS的MNT疗法，即分为减重期和维持期分阶段干预，确定营养成分的日常摄入量，并根据部分食品进行摄入量调整，从最佳的膳食营养学角度调整患者的日常饮食习惯，在确保基础营养需要的前提下做到合理搭配和适当补充，以控制BMI并改善身体活力。在此基础上，本研究配合饮食知识指导、运动指导及饮食运动随访，探索了以多学科结合的综合性PCOS营养管理。结果显示，观察组治疗后BMI降低幅度高于对照组，WHR明显降低，膳食疗法更有利于均衡营养，控制肥胖型PCOS患者的体重，且较易长期坚持。Yoshimura等[10]研究显示，CRD干预12周可使内脏脂肪面积≥100cm2成人的体重、内脏脂肪面积及脂肪组织重量明显降低。本研究结果表明，两组患者治疗后血清T、LH、LH/FSH水平均较治疗前明显降低，且观察组低于对照组。提示MNT疗法的介入更有利于减轻患者体重，并改善其高LH及高雄激素血症。

PCOS患者普遍存在糖脂代谢紊乱，加重IR及性激素紊乱，认为肥胖、IR与高雄激素症互为因果，可相互影响、相互促进，不易被单纯药物纠正[11]。本研究中对照组采用达英-35联合二甲双胍治疗3个月经周期后，FPG、FINS、HOMA-IR、LDL-C明显下降，HDL-C明显升高，但TC及TG并无明显变化。提示常规应用达英-35联合二甲双胍药物干预对肥胖PCOS患者的糖脂代谢有一定有利影响，但影响有限。而观察组在介入MNT后，FPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C均显著降低且除FPG外其余指标均低于对照组，HDL-C均升高且高于对照组。窦攀等[12]也认为，运用CRD方式合理调节能量摄入及营养素配比能够减轻肥胖型PCOS患者的体重及体脂率，改善内分泌代谢状态及生殖功能。本文证明介入MNT能够更好地改善肥胖PCOS患者的糖脂代谢紊乱，减轻IR并增加胰岛素敏感性。

PCOS是一种慢性非特异性炎症性疾病，可通过影响下丘脑-垂体-性腺轴功能而引起卵巢功能受损，还可刺激卵巢诱发高雄激素血症，并可加重IR，故其与肥胖、IR及高雄激素血症均密切相关[13]。CRP高表达可激活慢性免疫系统，影响络氨酸磷酸化过程等，从多途径诱发或加重IR；TNF-α可参与细胞增殖/凋亡，刺激IL-6等细胞因子分泌，介导炎症级联反应，从多途径促进或加重IR[14]。IL-6能够介导炎症反应及炎性损伤，IL-17在PCOS患者中高表达，以肥胖型患者明显，且与HOMA-IR、T及LH/FSH水平呈正相关性[15]。Visfatin与Chemerin脂肪细胞因子，可激活巨噬细胞，促进IL-6、TNF-α等释放，并可募集炎症细胞因子，诱导或加剧炎性反应[16]。本研究两组治疗前血清CRP、TNF-α、IL-6、IL-17、Visfatin、Chemerin水平均处于表达升高状态，治疗后均有不同程度降低，但观察组低于对照组。提示MNT疗法辅助药物干预更有利于抑制肥胖PCOS患者的慢性非特异性炎症状态，这对PCOS的防治提供了新思路。

综上所述，MNT疗法辅助二甲双胍等药物干预能够有效降低肥胖PCOS患者的BMI及WHR，改善其生殖功能及糖脂代谢紊乱，减轻慢性非特异性炎症，是防治肥胖型PCOS的有效措施。同时，MNT疗法有利于帮助患者建立可持续的健康膳食及运动习惯，这对PCOS获得良好妊娠结局及远期并发症的防治也具有重要作用。但本研究样本较小，随访时间尚短，还有待大样本、长期随访研究观察。