利妥昔单抗联合CHOP方案治疗合并慢性HBV感染的B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的安全性分析

张 静，颜丽华，许 伟，徐志阳，丁现超

(郑州颐和医院血液内科，郑州 450018)

癌症患者合并慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)或曾经感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)患者存在治愈后HBV重新激活的风险。血液系统恶性肿瘤接受利妥昔单抗、皮质类固醇、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)抑制剂或其他免疫抑制剂治疗后更容易引起HBV的再激活[1-3]。临床上常用的B细胞非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)治疗方案为利妥昔单抗联合CHOP化疗。利妥昔单抗是人鼠嵌合型CD20单克隆抗体，通过与B细胞表面的CD20抗原结合引起B细胞的溶解，是治疗B细胞NHL患者的首选药物。CHOP方案为临床上常用的化疗方案，单独使用易引起不良反应及耐药，与利妥昔单抗联用后可增强疗效[4]。利妥昔单抗能引起HBV再激活，其发生率为4.1%～25%，预防性地给予抗病毒治疗可降低HBV再激活率[5-7]。对于HBV感染者或者已经治愈的患者是否进行预防性治疗，目前还没有明确的答案[8-9]。因此，寻找HBV再激活的预测因子至关重要。本文采用回顾性队列研究，旨在寻找降低利妥昔单抗联合CHOP方案治疗合并CHB的B细胞NHL患者时HBV再激活率的保护性因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2014年5月～2017年8月在我院接受利妥昔单抗联合CHOP方案治疗的106例病理确诊的伴有慢性HBV感染的B细胞NHL患者的病历资料。其中，男性64例，女性42例，中位年龄53(25～81)岁。

1.2 化疗方法

106例患者均接受3～8个周期CHOP方案化疗，同时在每个化疗周期的d 1联用利妥昔单抗注射液(上海罗氏制药有限公司，批号：H0150，规格：100 mg/支)375 mg/m2。具体的CHOP方案治疗为环磷酰胺750 mg/m2d 1，比柔多星40 mg/m2d 1，长春新碱1.4 mg/m2d 1，泼尼松100 mg/m2d 1～5。92例患者化疗前接受拉米夫定抗病毒治疗(抗病毒治疗组)，14例患者化疗前未接受拉米夫定抗病毒治疗(未抗病毒治疗组)。

1.3 观察指标

患者在化疗前后均检测肝功能及HBV DNA情况；肝脏不良反应评价标准：化疗后肝功能损害等级参照WHO的评价标准。0度：丙氨酸转氨酶(ALT)≤1.25×N(正常值上限40 U/L)，胆红素≤1.25×N(正常值上限20 μmol/L)，碱性磷酸酶(AKP)≤1.25×N(正常值上限141 U/L)；Ⅰ度：ALT(1.25～2.5)×N或胆红素(1.25～2.5)×N或AKP(1.25～2.5)×N；Ⅱ度：ALT(2.5～5)×N或胆红素(2.5～5)×N或AKP(2.5～5)×N；Ⅲ度：ALT(5.1～10)×N或胆红素(5.1～10)×N或AKP(5.1～10)×N；Ⅳ度：ALT>10×N或胆红素>10×N或AKP>10×N。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件分析数据。抗病毒治疗组与未抗病毒治疗组肝损伤发生率和HBV再激活率采用χ2检验；HBV再激活的影响因素采用单因素和多因素Cox回归模型分析。P<0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 患者的基本临床特征

共选入106例接受3～8个周期CHOP方案化疗同时联用利妥昔单抗治疗的合并HBV感染的B细胞NHL患者，基本临床特征见表1。

表1 患者的基本临床特征

2.2 拉米夫定预防性抗病毒治疗的疗效分析

抗病毒治疗组肝损伤发生率为25%，其中，Ⅰ～Ⅱ度肝损伤占22.8%；Ⅲ～Ⅳ度肝损伤占2.2%。未抗病毒治疗组肝损伤发生率为64.2%，其中，Ⅰ～Ⅱ度肝损伤占42.8%；Ⅲ～Ⅳ度肝损伤占21.4%，均以轻度肝损伤较常见。抗病毒治疗组HBV再激活率(10.9%)低于未抗病毒治疗组(57.1%，P<0.05)。见表2。

表2 拉米夫定预防性抗病毒治疗的疗效分析 n(%)

2.3 HBV再激活的影响因素分析

以利妥昔单抗联合CHOP方案化疗后是否出现HBV再激活为因变量(赋值0=HBV再激活，1=HBV未被激活)，将表1中基本临床特征代入单因素回归模型分析。结果显示，年龄、性别、HBsAb滴度、抗病毒治疗与HBV再激活有关。将这4种因素代入多因素回归模型中分析，结果显示HBsAb高滴度和抗病毒治疗为HBV再激活的保护性因素。见表3和表4。

表3 单因素回归模型分析影响HBV再激活的危险因素

表4 多因素Cox回归模型分析影响HBV再激活的危险因素

3 讨论

近几年，利妥昔单抗在临床上治疗B细胞NHL患者取得了较好的临床疗效，以利妥昔单抗为基础的许多化疗方案已作为治疗不同类型NHL的一线治疗方案。利妥昔单抗治疗NHL患者经常联用各种激素和免疫抑制剂，故潜伏的HBV常常会被激活。在化疗的间歇期，机体的免疫功能得以恢复，含有HBV的肝细胞会产生强烈的免疫反应，导致严重的肝脏损伤[10]。此外，包括利妥昔单抗在内的一些化疗药物可抑制T细胞的功能，因此可减弱T细胞对HBV的免疫应答[11-12]。

HBsAb可有效降低由利妥昔单抗治疗引起的HBV再激活，因此在接受以利妥昔单抗为基础的化疗时应特别注意患者体内HBsAb的水平[13-14]。研究表明[15-17]，携带HBV的恶性肿瘤患者化疗后出现的肝功能损伤与HBV的再激活相关。HBV的再激活使肝细胞连续性坏死，使得肝功能进行性下降，最终导致严重程度不一的肝损伤。症状轻者出现肝炎，比如黄疸和肝酶升高；症状重者会发生爆发性肝功能衰竭甚至死亡。因此，NHL合并HBV感染的患者应提前预防并重视化疗后HBV再激活的发生。

本研究中，92例患者在化疗前预防性使用拉米夫定抗病毒治疗，仅有25%的患者出现肝损伤，其中Ⅰ～Ⅱ度肝损伤占22.8%。14例患者在化疗前未预防性使用拉米夫定抗病毒治疗，其肝损伤发生率高于抗病毒治疗组。Loglio等[16]研究显示，在接受利妥昔单抗化疗的HBsAg阴性/抗HBc阳性的NHL患者中，拉米夫定可安全有效地预防HBV激活。因此，化疗前预防性使用拉米夫定预防HBV再激活，安全有效且具有重要的临床意义。另外，本研究还发现HBsAb高滴度和使用拉米夫定抗病毒治疗是预防HBV再激活的保护因素。因此，在临床治疗中HBsAb处于低水平和化疗前未使用抗病毒治疗的患者，应更加注意其HBV再激活的出现。

综上，在本研究中观察到在化疗前预防使用拉米夫定抗病毒治疗或HBsAb≥100 mU/ml的B细胞NHL患者使用利妥昔单抗联合CHOP方案化疗安全有效，可降低HBV再激活率。