地佐辛注射液的快速卫生技术评估

赵紫楠，李 婷，李 超，李可欣，田 超，谭 玲*

(1 北京医院 药学部/国家老年医学研究中心/药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室/北京医院临床试验研究中心，北京 100730；2 国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院 药学部，北京 100045)

地佐辛于20世纪70年代由美国Wyeth-Ayerst实验室研发，1978年发表第1篇关于地佐辛的临床研究论文[1]。本品主要作用于μ受体和κ受体，对μ受体兼有激动和拮抗的双重作用，对κ受体有激动作用，对δ受体也有激动作用。研究显示，其还可通过结合去甲肾上腺素和5-羟色胺转运体而抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的重吸收。地佐辛具有镇痛、镇静和轻度的呼吸抑制作用[2]。

1989年，地佐辛注射液经美国FDA批准上市。1999年，由美国Wyeth-Ayerst向FDA递交停止销售申请，次年获批准撤出市场。同年，地佐辛注射液从加拿大撤市。地佐辛注射液从西方国家撤市可能与其药理机制尚未完全明确或商业原因相关。

1999年，国内开始研究地佐辛，并开展了相应的药理学和毒理学动物实验研究。2001年，地佐辛注射液获原国家药品监督管理局批准进入临床研究。2009年，获批在国内上市，批准的适应证为需要使用阿片类镇痛药治疗的各种疼痛。目前，地佐辛在国内被广泛应用于全麻诱导和维持、区域麻醉辅助、超前镇痛、术后镇痛、癌性镇痛，甚至有超说明书应用于硬膜外镇痛案例[3-5]。

目前，国内地佐辛注射液的使用量逐年升高。2016年，社保资料显示，地佐辛在三级样本医院的使用率占比为0.44%；三级医院住院部的地佐辛手术使用率占比为19.66%。2017年，国内医保住院患者地佐辛使用率为4.43%，占西药总费用0.78%。2019年，地佐辛注射液在我国样本医院药物销售排名中位居第4，销售额占同比增速17.87%。

快速卫生技术评估(health technology assessment，HTA)是根据用户需求，针对某一具体问题，简化系统评价(systematic review，SR)的方法，获取当前最佳证据并快速合成证据以满足决策者需求的方法[6]。目前，国际上许多卫生行政部门和医院等已逐步将快速HTA应用在药品等卫生技术的准入、支付与引进的决策过程中。为探索地佐辛注射液的临床效果和经济学特点，本研究对地佐辛注射液用于镇痛的安全性、有效性和经济性进行快速HTA，以期为决策者提供本品的临床获益、风险及经济学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准和排除标准

1.1.1有效性与安全性评价

纳入标准：① 研究对象：需阿片类镇痛药治疗的多种疼痛。② 干预措施：地佐辛用于镇痛，剂量和疗程不限。③ 对照措施：其他阳性对照药物或安慰剂，剂量和疗程不限。④ 结局指标：疼痛缓解率、疼痛强度差等。⑤ 安全性指标：术后恶心呕吐、呼吸抑制、嗜睡、皮肤瘙痒、尿潴留等。⑥ 研究类型：HTA报告和SR/Meta分析。

排除标准：① 非英文或中文的研究。② 无法获得全文的研究。

1.1.2经济性评价

纳入评价地佐辛对其他阳性对照药物或安慰剂的经济学研究。

1.2 方法

计算机检索Pubmed、Embase、the Cochrane Library、CNKI、CBM、CRDWeb、国际卫生技术评估协会(Health Technology Assessment international,HTAi)、国际卫生保健技术评估协会(International Society of Technology Assessment in Health Care,ISTAHC)、国际卫生技术评估机构协作网(the International Network of Agencies for Health Technology Assessment，INAHTA)等各大卫生技术评估网站。为全面获取有关研究，只用“地佐辛”和“dezocine”作为关键词进行全文检索或主题检索。检索时限从建库至2020年5月。

1.3 文献检索、资料提取和质量评价

由2名评价者独立地根据纳入标准和排除标准筛选文献。使用预先设计的数据提取表分别对纳入的研究进行数据和信息提取，内容包括研究的基线数据和各指标的结局，包含研究人群、样本量、干预措施、对照措施、结局指标和研究结果。对于经济学研究，还应提取研究视角、模拟队列人数、模型等信息。采用INAHTA制定的HTA checklist评价HTA报告质量；采用a measurement tool to assess systematic reviews(AMSTAR)量表进行SR/Meta分析；采用consolidated health economic evaluation reporting standards(CHEERS)量表进行经济学研究。

1.4 数据分析

根据研究类型，采用描述性分析方式对纳入的HTA报告、SR/Meta分析、药物经济学研究的结论进行分类汇总与总结。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据检索策略共检索文献12 324篇，剔重及阅读文题和摘要后初筛得到378篇。进一步获取全文进行复筛，最终纳入18项研究，其中HTA报告0篇，SR/Meta分析14篇，药物经济学研究4篇。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征和质量评价

纳入SR/Meta分析和经济学研究的基本特征分别见表1和表2。

2.3 有效性评价

共有14项研究[7-20]对地佐辛用于镇痛的有效性进行了SR/Meta分析。有效性结局指标包括疼痛缓解率、疼痛强度差、视觉模拟评分(visual analogue scale/score，VAS)、Ramsay镇静评分等。

5项研究[10,15-18]对地佐辛用于患者自控静脉镇痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)的有效性进行了分析。与芬太尼相比，2项研究[15,18]指出地佐辛与芬太尼在降低VAS评分、Ramsay镇静评分和PCIA按压次数上无统计学差异。另一项研究[16]中，地佐辛在降低术后2 h、24 h VAS评分和术后44 h Ramsay镇静评分显著优于芬太尼。2项研究[10,17]指出，地佐辛与舒芬太尼在降低VAS评分和Ramsay镇静评分上无统计学差异。

3项研究[13-14,20]对地佐辛用于术后镇痛的有效性进行了分析。结果显示，与芬太尼组相比，地佐辛组术后1 h、6 h、12 h、24 h VAS评分显著降低，术后吗啡用量显著减少[14]。与曲马多组相比，地佐辛组术后2 h、3 h、4 h VAS评分显著降低。两组术后1 h、12 h、24 h、48 h VAS评分和术后1 h、4 h Ramsay镇静评分无统计学差异[20]。与安慰剂组相比，地佐辛组的疼痛缓解率、医生满意度和患者满意度明显更优，而地佐辛与吗啡在以上有效性上无统计学差异[13]。

3项研究[8-9,12]对地佐辛用于肿瘤持续性疼痛的有效性进行了分析，均为地佐辛与吗啡的比较。结果均显示，地佐辛与吗啡在疼痛强度差、疼痛有效缓解率和患者生存质量改善率上无统计学差异。

1项研究[19]对地佐辛用于超前镇痛的有效性进行了分析。结果显示，与安慰剂组相比，地佐辛组术后1 h、2 h、12 h、24 h VAS评分显著降低。

1项研究[11]对地佐辛用于无痛人工流产手术的有效性进行了分析。结果显示，术中体动、术后下腹部疼痛VAS评分、出现宫缩痛和丙泊酚总用量无统计学差异。

1项研究[7]对地佐辛用于预防丙泊酚注射液疼痛的有效性进行了分析。结果显示，与安慰剂相比，地佐辛组丙泊酚注射痛发生率明显降低；地佐辛组与利多卡因组丙泊酚注射痛发生率无统计学差异。

2.4 安全性评价

共有13项研究[8-20]对地佐辛用于镇痛的安全性进行了SR/Meta分析。安全性结局指标包括术后恶心呕吐、呼吸抑制、嗜睡、皮肤瘙痒、尿潴留等。

5项研究[10,15-18]对地佐辛用于PCIA的安全性进行了分析。结果显示，地佐辛的术后恶心呕吐、呼吸抑制、嗜睡、皮肤瘙痒、尿潴留及总体不良反应发生率显著低于芬太尼或舒芬太尼。

3项研究[13-14,20]对地佐辛用于术后镇痛的安全性进行了分析。结果显示，地佐辛术后恶心呕吐发生率显著低于芬太尼[14]。地佐辛术后恶心呕吐发生率与吗啡/安慰剂无统计学差异[13]。地佐辛组术后清醒时间、呼吸恢复时间、呼吸抑制、头晕和皮肤瘙痒发生率与曲马多组无统计学差异[20]。

3项研究[8-9,12]对地佐辛用于肿瘤持续性疼痛的安全性进行了分析，均为地佐辛与吗啡的比较。结果均显示，地佐辛组不良反应发生率显著低于吗啡组。

1项研究[19]对地佐辛用于超前镇痛的安全性进行了分析。结果显示，地佐辛组术后不良反应发生率显著低于安慰剂组。

1项研究[11]对地佐辛用于无痛人工流产手术的安全性进行了分析。结果显示，地佐辛与芬太尼的术后恶心呕吐发生率无统计学差异。

2.5 经济性评价

共有4项研究[21-24]对中国2017～2019年地佐辛注射液的经济性进行了评价，研究均选用成本-效果分析法。

1项2019年的研究[21]显示，在术后镇痛方面，地佐辛联合舒芬太尼较舒芬太尼单独应用效果好，但成本也较高。1项2018年的研究[22]显示，地佐辛在普外科术后镇痛上的成本显著高于PCIA联合非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)或NSAIDs单药治疗。1项2017年的研究[23]显示，地佐辛在普外科术后镇痛上的成本高于芬太尼和帕瑞昔布。另一项2017年的研究[24]显示，地佐辛在胆囊切除术后自控镇痛中无论单独使用，还是与芬太尼联合用药，费用均较高。

3 讨论

阿片类药物是术后疼痛管理的主要用药，地佐辛作为阿片受体激动-拮抗剂，可激动或拮抗μ受体，部分激动κ受体[25]。研究表明[2]，地佐辛具有去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取抑制作用。2013年国内专家组经过讨论形成了《地佐辛术后镇痛专家建议(2013)》[26]，推荐地佐辛单独用于中小手术术中和术后镇痛，以及在大中手术多模式镇痛中的应用。《地佐辛术后镇痛专家建议(2018)》[27]推荐，当地佐辛单独应用于PCIA时，应该在手术结束前10～20 min静脉注射地佐辛0.1 mg/kg作为负荷量，手术结束后镇痛泵的配方为地佐辛0.8 mg/kg加入100 ml 0.9%氯化钠注射液，持续剂量为2 ml/h，治疗突发痛剂量为每次0.5～2 ml，锁定时间10～15 min，术后持续镇痛24～48 h。

本研究通过快速HTA的方法探索了地佐辛用于镇痛的有效性、安全性和经济性。有效性方面，地佐辛优于曲马多和安慰剂；地佐辛与吗啡、利多卡因无统计学差异；各研究中，地佐辛与芬太尼、舒芬太尼相比有效性结果不统一。

安全性方面，地佐辛不良反应发生率低于芬太尼、舒芬太尼和吗啡；地佐辛与曲马多不良反应发生率无统计学差异；2项研究中，地佐辛与安慰剂相比不良反应结果不统一。

经济性方面，纳入的4篇研究显示，在术后镇痛方面地佐辛无论是单独应用还是与其他阿片类药物联合应用，均不具经济性。此外，瞿艳新等[24]的试验纳入人群为全身麻醉下开腹胆囊摘除手术。虽然地佐辛注射液未显示可改变胆管内紧张压，但其他阿片类镇痛药在治疗剂量下可明显升高胆总管内压力，故胆囊手术者慎用地佐辛注射液。

用量方面，本品说明书给出的最高剂量为20 mg/次；《地佐辛术后镇痛专家建议(2018)》[27]推荐手术结束后镇痛泵的配方为地佐辛0.8 mg/kg，与芬太尼联合PICA时推荐地佐辛0.1～0.4 mg/kg联合芬太尼5～15 μg/kg。该研究的应用人群和整体给药剂量有待商榷。

综上，有效性方面，地佐辛的VAS评分优于曲马多，而与吗啡、利多卡因相比，地佐辛的有效性不具显著优势；安全性方面，地佐辛在恶心呕吐、皮肤瘙痒、尿潴留和嗜睡方面的安全性优于芬太尼、舒芬太尼及吗啡，但与曲马多相比无优势；经济性方面，尚缺乏地佐辛单独应用的经济性评价，在芬太尼的基础上加用地佐辛不具经济性。