利拉鲁肽与磷酸西格列汀治疗老年2型糖尿病合并轻度认知功能障碍的疗效及安全性比较

施伟生，赵 琳，郭 敬，李俊霞，夏 雪，孙高洁

(1 濮阳市人民医院内分泌科，濮阳 457000；2 郑州大学第一附属医院内分泌科，郑州 450000)

认知功能障碍是糖尿病累及中枢神经系统后常见的并发症之一，2型糖尿病(type 2 diabete,T2DM)患者轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)的发病率高达60%～70%[1]。早期积极治疗糖尿病对缓解MCI的进展至关重要，磷酸西格列汀和利拉鲁肽是新型降糖药物，两者通过不同的机制均能增加机体胰高血糖素样肽-1(GLP-1)水平，进而发挥降糖作用。Isik等[2]的前瞻性研究发现，西格列汀治疗对患有和不患有老年痴呆老年T2DM患者的认知功能均有改善作用，患者简易精神状态检查量表(MMSE)评分升高。Femminella等[3]的多中心随机对照研究显示，利拉鲁肽可有效改善阿尔茨海默病(AD)患者阿尔茨海默病评估量表-认知分量表(ADAS-cog)评分，且能有效对抗脑葡萄糖代谢率的降低。但是，目前关于西格列汀与利拉鲁肽对老年T2DM合并MCI患者的认知功能改善效果的差异鲜有报道。本研究通过设计随机对照研究比较磷酸西格列汀与利拉鲁肽治疗老年T2DM合并MCI患者的临床疗效以及两者对患者血清β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)及炎症因子水平的影响，旨在为老年T2DM合并MCI患者的临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年3月～2018年3月我院收治的80例老年T2DM合并MCI患者作为研究对象。利用随机数字表法将患者随机分为西格列汀组和利拉鲁肽组，各40例。本研究经我院医学伦理委员会批准进行。

纳入标准：① 患者入院确诊为T2DM合并MIC，T2DM诊断参考《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[4]中相关诊断标准。MCI诊断依据Petersen[5]诊断标准：患者、知情者主诉或临床医师观察到认知功能下降；认知下降有客观的评定依据；日常生活活动保持独立性；未达到痴呆的诊断标准；蒙特利尔认知评估量表(MoCA)分值<26分(如患者受教育年限小于12年则要加1分)。② 患者年龄65～80岁，符合WHO对老年人的界定标准。③ 首次确诊MIC且未接受过本研究中药物治疗及相关改善认知功能药物治疗。④ 患者经稳定剂量(≥1500 mg/d)二甲双胍治疗3个月血糖仍然控制不佳。⑤ 患者对本研究内容知情，自愿参加并签署知情同意书。

排除标准：① 诊断为1型糖尿病、其他特殊类型糖尿病者。② 合并糖尿病酮症酸中毒，电解质紊乱及高渗代谢状态者。③ 合并严重心、肝、脑、肾等疾病或有急、慢性胰腺炎病史者。

1.2 治疗方案

常规治疗：两组患者均由专职人员进行糖尿病饮食、运动、健康教育以及指血血糖监测方法等指导训练，并给予盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370，规格：0.5 g/片)0.5 g口服治疗，tid。西格列汀组：在常规治疗基础上，早餐和晚餐时分次口服磷酸西格列汀片(杭州默沙东制药有限公司，国药准字J20140093，规格：50 mg/片)100 mg口服治疗，qd。利拉鲁肽组：在常规治疗基础上，给予利拉鲁肽注射液(丹麦诺和诺德公司，进口药品注册标准JS20090155，规格：100 mg)0.6 mg早餐前皮下注射治疗，qd，1周后剂量提升至1.2 mg/d；2周后若患者血糖达标[空腹血糖(FBG)≤6.1 mmol/L，餐后2 h血糖≤7.8 mmol/L]则维持1.2 mg/d，若血糖未达标则剂量调整为1.8 mg/d，最大剂量为1.8 mg/d。两组均连续治疗48周。

1.3 观察指标

1.3.1血糖指标

治疗前及治疗48周后抽取患者清晨空腹静脉血5 ml，离心10 min(3500 r/min)，分离上层血清用于检测，FBG水平采用氧化酶法测定，糖化血红蛋白(HbA1c)水平采用高效液相色谱法测定。

1.3.2MoCA评分

治疗前及治疗48周后由专业测评人员对患者进行MoCA测评(单盲法)，满分为30分：27～30分为正常；21～26分为轻度认知功能障碍；10～20分为中度认知功能障碍；≤9分为重度认知功能障碍。如果受试者受教育年限<12年，则MoCA评分+1分，以校正受教育程度的偏倚。

1.3.3胰岛功能指标

治疗前及治疗48周后测定患者空腹胰岛素(FINS)、空腹C肽(FC-P)，并计算稳态模型胰岛β细胞分泌功能指数(HOMA-β)及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。

1.3.4Aβ1-42和炎症因子水平

采用酶联免疫吸附法依次测定患者血清Aβ1-42、同型半胱氨酸(Hcy)、白介素-6(IL-6)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。

1.3.5不良反应

观察并计算治疗期间两组患者不良反应的发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 基线资料

两组患者年龄、性别、BMI、受教育情况及病程等一般资料均无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者基线资料比较

2.2 血糖指标和MoCA评分

治疗48周后，两组患者FBG、HbA1c水平较治疗前下降，MoCA评分较治疗前增加；利拉鲁肽组FBG、HbA1c水平及MoCA评分变化值均大于西格列汀组，有统计学差异(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后血糖指标和MoCA评分变化值比较

2.3 BMI和胰岛功能指标

治疗48周后，两组患者BMI、FINS及HOMA-IR较治疗前降低，而FC-P及HOMA-β较治疗前升高，且利拉鲁肽组BMI和胰岛功能各项指标变化值均大于西格列汀组，有统计学差异(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后BMI和胰岛功能指标变化值比较

2.4 血清Aβ1-42和炎症因子水平

治疗48周后，两组血清Aβ1-42、Hcy、IL-6、TNF-α 水平较治疗前降低，且利拉鲁肽组Aβ1-42及各项炎症因子水平变化值均大于西格列汀组，有统计学差异(P<0.001)。见表4。

表4 两组患者治疗前后血清Aβ1-42和炎症因子水平比较

2.5 不良反应

治疗期间，两组患者均未见肝肾功能损伤。利拉鲁肽组出现低血糖1例、胃肠道反应6例，西格列汀组出现低血糖1例、胃肠道反应2例。利拉鲁肽组不良反应总发生率(17.50%)与西格列汀组(7.50%)无统计学差异(χ2=1.829，P>0.05)。

3 讨论

老年T2DM导致的MCI是一个多因素及多环节的致病过程，其机制目前尚不完全清楚。有研究[6]认为，长期高血糖水平可造成血管内皮细胞损伤并促进血管狭窄等，从而损害患者认知功能。因此，早期积极干预患者血糖水平是糖尿病相关性认知功能障碍防治的首要环节。本研究结果显示，通过磷酸西格列汀及利拉鲁肽治疗后，患者血糖指标、胰岛功能均较治疗前有所改善，且利拉鲁肽组的改善效果更为显著。两者疗效的差异可能是利拉鲁肽与天然GLP-1的同源性高达97%，且半衰期长达 12 h 以上，既能有效发挥GLP-1的作用，又弥补了GLP-1半衰期短的缺点，充分体现了GLP-1具有葡萄糖依赖的促胰岛素分泌这一特点[7]。因此，利拉鲁肽能有效活化GPL-1受体，降低血糖水平。而磷酸西格列汀作为二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂仅抑制GLP-1在血液中降解，因此降糖效果不如利拉鲁肽，这与王喜玲[8]的研究结论一致。另有研究显示[9]，利拉鲁肽能通过增强β细胞的增殖和分化、减少凋亡等改善胰岛功能，从而增强降糖作用。

关于降糖药物对糖尿病患者认知功能的治疗作用，目前国内外的一些研究已初步显示令人鼓舞的结果。Kim等[10]研究显示，DPP-4的使用降低了老年T2DM患者的痴呆风险。Femminella等[3]的多中心随机对照研究显示，利拉鲁肽可有效改善AD患者ADAS-cog评分，且能有效对抗脑葡萄糖代谢率的降低。这些研究提示，利拉鲁肽和磷酸西格列汀有望成为治疗T2DM患者合并认知功能障碍的理想药物。本研究结果显示，利拉鲁肽和磷酸西格列汀不仅能有效降低血糖，对患者认知功能也展现出良好的改善作用，两组患者MoCA评分随治疗时间延长逐渐升高，较治疗前有所改善，这与上述相关研究[3,7-10]结论一致。

为探究具体作用机制，本研究比较了利拉鲁肽和磷酸西格列汀对患者血清Aβ1-42及炎症因子水平的影响。目前已有研究证实Aβ的异常代谢是老年痴呆发生发展的关键环节，Aβ1-42具有更强的神经毒性和聚集性，对患者认知功能损伤程度更大[11]。本研究结果显示，治疗后两组患者血清Aβ1-42水平较治疗前有所降低，这表明利拉鲁肽和磷酸西格列汀可能是通过降低血清Aβ1-42水平从而改善患者认知功能，而这两种药物对Aβ1-42水平的调节可能是通过提高GPL-1含量实现的。虎子颖等[12]研究显示GLP-1可与淀粉样前体蛋白(APP)C末端结合阻止其分解为Aβ，从而降低机体Aβ含量。由于利拉鲁肽作为长效GLP-1类似物，更能提高机体GLP-1水平和活性，从而较磷酸西格列汀更能抑制Aβ1-42的产生，提高患者 MoCA评分。

目前，炎症反应在认知功能障碍发展过程中的作用越来越受到重视。研究表明[13]，T2DM患者血清Hcy水平较正常人升高，而高Hcy水平不仅会加重血管内皮的损伤和动脉粥样硬化，导致脑组织缺血缺氧加重，其巯基氧化后还会产生过多的过氧化氢和超氧化物，导致脑组织受损，从而损害认知功能。IL-6、TNF-α是炎症反应的关键因子，相关研究显示[14]，IL-6能上调脑组织中的TNF-α、C反应蛋白(CRP)等炎症因子水平，从而加重脑组织炎症反应。本研究结果显示，利拉鲁肽较磷酸西格列汀更能有效降低患者血清Hcy、IL-6、TNF-α水平，这可能是利拉鲁肽改善患者认知功能效果强于磷酸西格列汀的原因之一。而利拉鲁肽调节炎症因子水平可能与降低患者BMI有关，Chang等[15]研究也认为肥胖对患者认知功能具有一定影响，肥胖的T2DM患者存在更严重的胰岛素抵抗和更高的Aβ水平。因此，利拉鲁肽能有效降低患者体重也是其能改善患者认知功能的可能原因。另外，值得注意的是利拉鲁肽也可能是通过降低患者血糖水平，减少血糖引起的炎症反应，从而间接改善患者机体炎症状态，但血糖降低是否促进了炎症反应的减弱还需进一步深入研究和分析。

在安全性方面，利拉鲁肽组患者的上消化道不良反应多于西格列汀组。这可能是由于利拉鲁肽作为长效GLP-1类似物，其可与分布在胃黏膜表面的GLP-1结合从而抑制胃排空。并且，利拉鲁肽刺激中枢神经系统GLP-1与其受体结合，加重恶心、厌食等胃肠道不良反应[16]。但两组不良反应总发生率未见明显差异。

综上，利拉鲁肽治疗老年T2DM合并MCI患者的效果优于磷酸西格列汀，患者认知功能改善效果更明显。此外，利拉鲁肽和磷酸西格列汀改善患者认知功能的机制可能与降低血清Aβ1-42及炎症因子水平有关。