胰岛素联合二甲双胍治疗儿童1型糖尿病的疗效及安全性观察

康长娟，刘 彤，刘 娟*

(1 河南省信阳市中心医院儿科，信阳 464000；2 河南省人民医院儿科，郑州 450003)

1型糖尿病是由胰岛素绝对缺乏、胰岛β细胞破坏所引起的一类糖尿病，多发群体为儿童或青少年。1型糖尿病临床症状表现为口渴、多食、多饮、多尿，且易并发糖尿病肾病、糖尿病足等疾病，对儿童身心发育造成严重影响[1-2]。目前1型糖尿病的主要治疗方法是胰岛素治疗，但随着病情发展，许多患者可能会产生胰岛素抵抗，需更大剂量的胰岛素以控制疾病，导致不良反应发生率相应升高[3]。二甲双胍是2型糖尿病患者在饮食、运动控制不满意时首选的治疗药物，近些年来，国外有许多研究将二甲双胍作为1型糖尿病的补充治疗，发现可使产生胰岛素抵抗的1型糖尿病患者受益，但国内相关研究较少。鉴于此，本研究采用随机对照试验设计，旨在探讨胰岛素联合二甲双胍治疗儿童1型糖尿病的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年10月～2019年10月本院收治的1型糖尿病患儿作为研究对象。纳入标准：符合1型糖尿病诊断标准[4]；年龄5～14岁；患儿家属对本研究充分知情，并签署知情同意书。排除标准：2型糖尿病患者；继发性糖尿病患者；感染者及存在微血管病变者；接受免疫抑制剂治疗者。本研究纳入受试者共94例，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组各47例。观察组：男性25例，女性22例；年龄5～13岁，平均(10.02±1.14)岁；病程1～6年，平均(3.04±1.15)年；身体质量指数(body mass index，BMI)为7.68～17.54 kg/m2，平均(12.78±3.11)kg/m2。对照组：男性27例，女性20例；年龄5～14岁，平均(10.45±1.22)岁；病程1～7年，平均(3.10±1.19)年；BMI为7.53～17.95 kg/m2，平均(12.85±3.22)kg/m2。两组性别、年龄、病程、BMI无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准同意。

1.2 治疗方法

对照组：采用短效胰岛素联合中效胰岛素治疗，短效胰岛素餐前20 min进行皮下注射，tid，晚上10点注射中效胰岛素，起始剂量为0.5～1.0 U/kg，然后根据病情逐步调整剂量。观察组：采用胰岛素联合二甲双胍治疗，胰岛素治疗同对照组，另给予盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370，规格：0.25 g/片)治疗，餐前口服，每次0.25 g，tid。两组均连续治疗3个月。

1.3 观察指标

① 统计两组每日胰岛素用量及住院时间。② 血糖相关指标检测：于治疗前后，采集患者空腹静脉血2～3 ml，采用氧化酶法检测空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)水平；采用高效液相色谱法检测糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平；采用MiniMed动态血糖检测系统(美国美敦力公司)监测平均血糖波动幅度，将动态血糖检测系统的葡萄糖感应探头植入患儿皮下，监测期间，每日输入4次末梢血糖值校正监测结果。患儿佩戴72 h后拔除探头，并通过软件分析数据。化学信号经感应器传送至记录器，选取每位患儿第1个 0∶00～24∶00期间完整的288个血糖值，由动态血糖检测系统软件分析计算出平均血糖波动幅度。③ 生化相关指标检测：于治疗前后，采集患者空腹静脉血2～3 ml，采用cobas c311全自动生化仪(瑞士罗氏公司)检测丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、肌酐(creatinine，CRE)及乳酸(lactic acid，LA)水平。④ 观察治疗期间不良反应，包括低血糖事件和酮症酸中毒。低血糖事件定义为血糖值低于3.9 mmol/L。

1.4 数据分析

2 结果

2.1 胰岛素用量及住院时间

观察组每日胰岛素用量低于对照组，有统计学差异(P<0.05)；两组住院时间无统计学差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组胰岛素用量及住院时间比较

2.2 血糖控制情况

治疗前，两组FPG、HbA1c、血糖波动幅度无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组FPG、HbA1c水平及血糖波动幅度均低于治疗前，但两组FPG、HbA1c无统计学差异(P>0.05)；仅观察组血糖波动幅度小于对照组，有统计学差异(P<0.05)。见表2。

表2 两组血糖控制情况比较

2.3 治疗前后生化指标变化

两组治疗前后的ALT、AST、CRE及LA水平均无统计学差异(P>0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后生化指标变化比较

2.4 不良反应

观察组低血糖事件发生率低于对照组，有统计学差异(P<0.05)；两组酮症酸中毒发生率无统计学差异(P>0.05)。见表4。

表4 两组治疗期间不良反应比较 n(%)

3 讨论

1型糖尿病属于一种自身免疫性疾病，以胰岛素缺乏为主要特征，所以胰岛素治疗是其主要治疗方法[5]。但长期使用胰岛素治疗，会增加患者胰岛素抵抗发生率，所以临床上也在不断探索联合治疗方案，以期对1型糖尿病进行有效管理。

二甲双胍是2型糖尿病的一线治疗药物，Nwosu等[6]相关研究发现，与单独使用胰岛素治疗相比，胰岛素联合二甲双胍治疗可使HbA1c水平明显降低，而胰岛素用量及FPG水平变化均无明显差异。Anderson等[7]选取90名1型糖尿病儿童进行为期12个月的双盲、随机对照试验，结果发现二甲双胍干预能降低胰岛素剂量、改善HbA1c水平，认为二甲双胍治疗安全性良好，值得进一步考虑使用。由此可见，关于二甲双胍联合治疗1型糖尿病患儿的治疗效果尚未达到统一。

本研究针对1型糖尿病儿童采用胰岛素联合二甲双胍治疗，结果发现，相比单独使用胰岛素治疗，联合二甲双胍治疗能有效降低患儿每日胰岛素用量及血糖波动幅度，但对FPG、HbA1c的影响与单独使用胰岛素相似。该结果与上述研究有所差异，可能与研究对象纳入条件不同、使用胰岛素种类不同以及种族差异等因素有关。二甲双胍治疗1型糖尿病并不是通过刺激胰岛β细胞使胰岛素水平升高，而是直接参与糖代谢过程，使葡萄糖外周组织摄取率及利用率提高，对胰岛β细胞功能起到保护作用，从而增加胰岛素敏感性，减少胰岛素抵抗，使胰岛素用量减少，有利于血糖稳定[8-10]。

本研究对患儿治疗前后的肝肾功能及LA水平进行检测，结果显示，两组治疗前后，ALT、AST、CRE及LA水平均无明显变化，提示二甲双胍不会引起肝肾功能损伤及乳酸酸中毒，与Rafieian-Kopaei等[11]研究结果一致。另外，在胰岛素治疗期间，最常见的不良反应是低血糖。低血糖是运动、饮食、胰岛素治疗之间不匹配所引起，当血糖浓度低于3.3～3.9 mmol/L时就会改变反调节激素水平，所以需对血糖水平进行监测，教育患儿家长如何识别低血糖体征及早期症状[12]。本研究结果显示，观察组治疗期间低血糖事件发生率降低，提示联合二甲双胍治疗能有效降低低血糖事件发生率，对低血糖事件发生具有一定预防作用。原因可能在于二甲双胍虽然能促进周围组织摄取葡萄糖，但对脂肪合成无促进作用，所以低血糖发生风险较低。酮症酸中毒也是1型糖尿病常见并发症，酮症酸中毒的发生会进一步减少内源性胰岛素分泌，甚至抑制脂肪组织、肌肉组织对胰岛素的利用，导致病情恶化[13]。本研究结果显示二甲双胍不会明显增加其发生率，与Al Khalifah等[14]在一项Meta分析中的结论一致。

综上，二甲双胍作为双胍类降糖药，降糖机制安全，与胰岛素联用治疗1型糖尿病患儿效果确切，且能降低胰岛素使用量及血糖波动幅度，减少低血糖事件发生率，值得临床推广，但同时需注意二甲双胍使用禁忌证，对于心肺功能不全、肝肾功能损伤、酮症酸中毒、维生素B12及叶酸缺乏未得到纠正、外伤、严重感染者，不能联合二甲双胍进行治疗。