19例先天性结核病患儿临床特征分析并文献复习

夏露 卢水华 李涛 刘旭晖 刘平 席秀红

先天性结核病亦称宫内感染性结核病，指母亲在妊娠期患有盆腔结核，结核分枝杆菌(MTB)经胎盘通过脐带垂直传播，或由胎儿在分娩过程中吸入了被MTB污染的羊水或产道分泌物引起。先天性结核病比较罕见，大多数关于先天性结核病的报道来自病例报告，到1994年为止，全世界文献中报告的确诊的先天性肺结核患儿不到400例[1]，之后20余年，仅见散在的病例报道[2-5]。先天性结核病患儿发病迅速，病情较重，且常出现非特异性临床症状，易被误诊为其他感染，如不及时诊断及治疗将有很高的死亡率，文献报道其死亡率为40%～100%[6]。笔者整理2012年1月至2019年9月于上海市公共卫生临床中心结核科住院的19例先天性结核病患儿的住院资料进行回顾性分析，旨在为先天性结核病的诊治提供理论依据。

资料和方法

1.研究对象：搜集2012年1月至2019年9月期间在上海市公共卫生临床中心结核科住院的6月龄以内的19例先天性结核病患儿的病历资料，包括发病年龄、临床表现、影像学及实验室检查资料、治疗及转归等信息，进行归纳总结。本研究经上海市公共卫生临床中心伦理委员会批准。

2.纳入标准[7]：(1)出生1周内出现结核病变；(2)原发性肝内综合征或肝内干酪样肉芽肿；(3)母亲存在胎盘或生殖器结核感染；(4)符合婴儿结核病诊断，并通过彻底调查接触者(包括与婴儿接触的医务人员)，排除产后传播的可能性。以上至少满足一条即可诊断。

3.排除标准：(1)无细菌学或病理检测结果明确母亲生产前患有盆腔结核者；(2)出生后感染结核病可能性大的患儿；(3)病史资料、辅助检查、随访结果等临床信息缺失者。

4.疗效评价标准：以患儿临床症状、体征、血常规、血生化检查、影像学资料等指标好转情况作为疗效判定标准，治疗结局分为治愈、好转、死亡。

结 果

1.基本情况：19例先天性结核病患儿中，男10例(52.6%)，女9例(47.4%)，年龄3～60 d，中位数(四分位数)为53(30，60) d；发病时间最短为出生后1 d，最长为出生后45 d，平均发病时间为(19.3±13.1) d；7例患儿为剖宫产(36.8%)，12例为顺产(63.2%)；8例(42.1%)为早产，早产周数范围为27～36周，11例(57.9%)为足月产。足月产患儿均接种卡介苗，早产患儿均未接种卡介苗。有1对(10.5%)双胞胎患儿为母亲接受胚胎移植术后生产， 17例(89.5%)为母亲自然受孕。10例(52.6%)患儿诊断为血行播散性肺结核，其中1例并发结核性脑膜炎，8例(42.1%)诊断为原发性肺结核，1例(5.3%)诊断为原发性肺结核并发胸腔积液。9例(47.4%)患儿有发热症状，8例(42.1%)有呼吸困难、发绀症状，5例(26.3%)有咳嗽症状，2例(10.5%)有发育迟缓。

19例患儿中有1对为双胞胎，所有患儿母亲妊娠前均未发现有活动性结核病；10例(55.6%)患儿母亲妊娠期间出现发热、咳嗽、腹痛等症状，行结核相关检查后明确患有结核病，其中9例为肺结核(5例为菌阳肺结核，4例为血行播散性肺结核)，1例为结核性腹膜炎(腹腔积液絮状物病理检查结果明确为结核)；8例(44.4%)患儿母亲妊娠期间无症状，未诊断活动性结核病，生产后胎盘病理检查提示肉芽组织生成，抗酸杆菌阳性，明确为盆腔结核。

2.辅助检查：(1)血常规及血生化检查：8例(42.1%)患儿有不同程度贫血，其中，4例为轻度贫血(血红蛋白144～120 g/L)，3例为中度贫血(血红蛋白120～90 g/L)，1例为重度贫血(血红蛋白90～60 g/L)。4例(21.1%)患儿发生轻度肝损伤(丙氨酸氨基转移酶在2～3倍正常上限之间)。(2)结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)：19例患儿均行T-SPOT.TB检查，9例(47.4%)结果为阳性。(3)MTB检查：19例患儿均抽取胃液行MTB相关检查，6例(31.6%)患儿胃液抗酸杆菌涂片+培养阳性，对一、二线抗结核药品均敏感，未发现耐药及非结核分枝杆菌感染。17例患儿进行胃液GeneXpert MTB/RIF检测，7例(41.2%)为阳性，且对利福平敏感。(4)影像学检查：胸部CT扫描10例(52.6%)表现为双肺弥漫性粟粒状影，提示为血行播散性肺结核；8例(42.1%)显示局部斑片状影伴肺门淋巴结肿大，提示为原发性肺结核；1例(5.3%)表现为两肺多发斑片状影并胸腔积液形成。1例(5.3%)头颅CT扫描显示存在脑积液，提示结核性脑膜炎可能。9例(47.4%)患儿肝胆脾B超检查提示肝脾肿大。

3.治疗情况：10例血行播散性肺结核患儿中，1例结核性脑膜炎患儿接受3H-R-E-Z-Lzd/15H-R(H：异烟肼；R：利福平；E：乙胺丁醇；Z：吡嗪酰胺；Lzd：利奈唑胺)方案抗结核治疗，6例接受3H-R-E-Z/9H-R方案抗结核治疗，3例轻度肝损伤患儿接受3H-R-E-Lzd/9H-R-E方案抗结核治疗；9例原发性肺结核患儿，除1例轻度肝损伤患儿接受6H-R-E方案抗结核治疗外，其他8例均为2H-R-E-Z/4H-R方案抗结核治疗。4例轻度肝损伤患儿给予异甘草酸镁或双环醇保肝治疗，8例贫血患儿给予硫酸亚铁口服纠正贫血。

4.预后：19例患儿中，有2例死亡，病死率为10.5%，其中1例为结核性脑膜炎，1例为血行播散性肺结核；另外17例病情好转后出院。5例患儿于我院结核科门诊定期随访复查，12例回当地继续治疗，疗程结束时返回我院结核科复诊，所有患儿临床症状与体征均消失，胸部CT扫描提示肺部病灶完全吸收，均痊愈。2年后电话随访，所有患儿家属均诉患儿生长发育正常。

讨 论

先天性结核病患儿的结核病症状可能在出生时出现，但更常见于出生后2～4周[8]，绝大多数患儿属血行播散感染。本研究中19例先天性结核病患儿平均发病时间为(19.3±13.1) d，与文献报道一致[7]。8例(42.1%)患儿为早产儿，高于Heron等[9]报道的11.10%。先天性结核病患儿除本身结核感染引起早产率增高外，与母体结核病本身引起的体质差、营养状态差也有密切关系。本研究中所有患儿母亲妊娠前均未诊断活动性结核病，10例为妊娠期间有症状，病原学明确为活动性肺结核或结核性腹膜炎，8例为无症状的盆腔结核，因产后患儿怀疑有结核感染，追溯患儿母亲胎盘，行病理检查提示肉芽组织生成，抗酸杆菌阳性，从而明确母亲盆腔结核及患儿先天性结核病的诊断。发热是先天性结核病患儿最常见症状，本研究中有9例患儿有不同程度发热，其次为呼吸困难及咳嗽，大部分患儿生长发育未受结核病的影响，但8例患儿有不同程度贫血。4例患儿抗结核治疗前已发生轻度肝损伤、伴有肝脾肿大，考虑与原发性肝内综合征，即肝原发结核病灶和肝门淋巴结结核相关，但因患儿年幼，无法行肝穿刺活检明确诊断。

先天性结核病预后差，病死率高，因此，早期诊断甚为重要。但由于患儿年龄小、起病急，中毒症状重，临床表现又无特殊性，给临床诊断带来极大的困难。抽取胃液找MTB细菌学依据仍是较好的诊断方法，此外，需结合T-SPOT.TB及肝脾B超、胸部CT扫描等影像学检查综合判断。T-SPOT.TB在成人活动性结核病中诊断价值有限，但对于有卡介苗接种史的3月龄内的儿童，有其突出的特异性优势[10]。本研究中有9例患儿T-SPOT.TB结果阳性。6例患儿胃液抗酸杆菌涂片+培养为阳性，7例患儿GeneXpert MTB/RIF检测结果为阳性，提示GeneXpert MTB/RIF检测对于胃液MTB的检测效能优于涂片+培养。所有患儿胸部CT扫描均有异常，以斑片状影、粟粒状影、肺门淋巴结增大等CT表现为主；10例为血行播散性肺结核，1例并发结核性脑膜炎，提示先天性结核病患儿发病多病情较重。9例患儿肝胆脾B超提示肝脾肿大，考虑与原发性肝内综合征、贫血及肝脏损伤等因素有关。

19例先天性结核病患儿治疗过程中，原发性肺结核患儿给予一线抗结核药品治疗，有肝功能损伤的血行播散性肺结核及结核性脑膜炎等重症结核病患儿除给予一线抗结核药品外，加用利奈唑胺。利奈唑胺有助于重症结核病的控制，并可改善神经系统症状，减少住院时间[11-12]。在治疗耐药结核病儿童时，或在患有慢性肝病或抗结核药品引起肝损伤的患者中，都可考虑使用利奈唑胺[13]。目前尚无利奈唑胺治疗非耐药儿童结核病的相关指南出台，但笔者认为利奈唑胺除了用于耐多药儿童结核病的治疗外，应该更多用于血行播散性肺结核、结核病脑膜炎等重症结核病，以及用于一线抗结核药品导致严重皮疹、肝功能损伤等无法组成有效的抗结核方案时[14]。

19例患儿中有17例痊愈，2例死亡，病死率为10.5%。Li等[15]对我国1976—2018年间92例先天性结核病患者的报道中，总的病死率为43.48%。本研究治疗效果优于文献报道，考虑与确诊及时并积极使用利奈唑胺控制重症结核病有关。先天性结核病误诊率高，文献报道其误诊率高达59.78%[13]，当患儿病变累及肺脏、颅内、肝脏等多部位时，易与播散性卡介菌病混淆。本研究中有11例足月产患儿有卡介苗接种史，其中4例患儿为血行播散性肺结核伴有肝脾肿大，但4例患儿T-SPOT.TB均阳性，且母亲均在妊娠期间明确有活动性肺结核病史，故均不考虑有播散性卡介菌病。此外，由于新生儿与母亲及其他家庭成员的密切接触，出生后经由呼吸道传播的后天结核病难以与先天性结核病区分。本研究中曾有5例患儿因母亲妊娠期间未诊断为活动性结核病被误诊为后天结核病，后因母亲胎盘病理检查阳性，纠正诊断为先天性结核病。

综上所述，结合本研究，笔者有如下体会：(1)出生2个月内的患儿以发热、肺炎、肝脾肿大为临床表现，应用多种抗生素治疗无效者，应高度警惕本病。(2)怀疑患有结核病的新生儿需积极行胸部CT检查，粟粒状影在胸部X线摄影检查中容易漏诊。(3)结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)试验对本病临床诊断价值不大，但T-SPOT.TB有助于明确诊断。(4)尽可能寻找结核感染的病原学依据，胃液、脑脊液等体液涂片、培养及GeneXpert MTB/RIF检测，任意一项检测阳性均可确诊。(5)应详细询问母亲既往有无结核病史，以及有无与活动性结核病患者接触史，尤其是有不孕史者，产后常规行胎盘结核病理检查有助于明确诊断。