早期高强度他汀联合强化双抗血小板治疗颅内大动脉狭窄的随机对照研究①

任鸣宇，盛宝英

(佳木斯大学附属第一医院，黑龙江 佳木斯 154003)

缺血性卒中( ischemic stroke，IS) 又名脑梗死，在神经科临床中最为常见的疾病之一，严重威胁着人类的生存质量，因其有致残率较高，对于患者自身以及患者家庭都有较大生理和精神负担[1]。近几年来，双联抗血小板聚集治疗合并应用他汀类药物治疗在缺血性脑血管病的研究与治疗中，地位越来越显著。尤其是 2011年 Chimowitz 等[2]提出的强化的内科治疗( aggressivemedical management，AMM) ，主要治疗方法为首次剂量负荷的双抗血小板聚集、他汀类药物及后续的常规的双抗血小板聚集及他汀类药物治疗，主要治疗预防卒中颅内动脉狭窄的患者，其结果最终显示 AMM 可以比血管内治疗更好预防缺血性卒中的复发而且安全性较高。目前关于他汀类药物的降脂稳斑的作用研究较明确，可进一步预防血栓的进一步发生[3]。因此我们设计研究早期应用高强度他汀联合双抗血小板的有效性，特别是对于颅内大动脉狭窄且有明显临床症状的患者，从而为临床中对于该类患者的治疗提供更加安全且有效的方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

搜集2018-11～2019-11在佳木斯大学附属第一医院神经内科住院治疗的患者且发病时间<72h，符合入组标准的患者，男女不限共计30例。并完成了所有随访。其中男14 例，女16例; 年龄41～70岁。本研究经医院伦理委员会批准。

纳入标准:①年龄35～80岁，男女不限；②发病时间<72h；③符合以下三种情况中的任何一种情况：a、中高危TIA(ABCD2≥4分)伴颅内责任动脉粥样硬化狭窄(狭窄率≥50%)；b、急性单发脑梗死(NIHSS≤5分)伴颅内责任动脉粥样硬化狭窄(狭窄率≥50%)；c、急性多发脑梗死(NIHSS≤5分)伴颅内责任动脉粥样硬化狭窄(狭窄率≥50%)。

排除标准:①明确的心源性缺血性脑血管病；②其他明确病因的缺血性脑血管病(如动脉夹层、血管炎、血管畸形等)；③影像学检查提示本次脑梗死面积大于1/2单一脑叶面积；④影像学检查提示本次闹跟死发生梗死后出血转化；⑤存在使用氯吡格雷、阿司匹林或他汀药物禁忌症的患者；⑥发病前mRS>2分；⑦发病后接受动、静脉溶栓或血管内治疗，或动脉桥接治疗；⑧发病后使用过蛇毒、降纤酶等降纤治疗；⑨随机化前14天内使用过或正在使用双联抗血小板及使用过或正在使用强化他汀治疗；既往颅内出血史；因地域或其他原因无法配合完成90d随访。

1.2 治疗方法

按照筛选与入组条件，符合入组标准的患者根据随机法随机分为两组即早前高强度他汀联合双抗血小板治疗组(强化内科治疗组n=15)和延迟高强度他汀联合标准抗血小板治疗组(传统内科治疗组n=15)。

a、早期高强度他汀联合双抗血小板治疗组：第1天：阿托伐他汀80mg/d 阿司匹林300mg+氯吡格雷300mg；第2天到第7天：阿托伐他汀钙80mg/d 阿司匹林100mg+氯吡格雷75mg；

b、延迟高强度他汀联合标准抗血小板治疗组：第1～3天：阿托伐他汀钙安慰剂；第4天到第7天：阿托伐他汀钙40mg/d+阿托伐他汀钙安慰剂。

1.3 数据采集与处理

全部入组者在治疗24 h行常规 MRI、DWI 及生化检验，分别在随机化第7天随访并进行静脉采血生化检测，在入院当天、第7天、进行NISS评分以及EQ-5D评分，数据归类并进行分析，对于生化指标胆固醇、甘油三酯进行检测收集。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 入院24h内均进行血清血脂检测

入组患者甘油三酯、胆固醇经统计学统计，无统计学意义，强化内科治疗对神经功能的影响患者治疗第7天NIHSS评分较入院时明显减低(t=2.05，P<0.05) 。患者治疗第7天EQ-5D评分较入院时明显升高(t=2.84，P<0.01)，见表1。

2.2 强化内科治疗对血清血脂的影响

与治疗前相比，患者治疗后第7天血清血脂中胆固醇、甘油三酯均有明显改善，入院后第7天，强化内科治疗与传统内科治疗相比，甘油三酯明显降低(t=2.83，P<0.01)，胆固醇也有明显降低(t=4.22，P<0.001)，均具有统计学意义。见表2。

表1 强化内科治疗与传统内科治疗前后NIHSS及EQ-5D变化

表2 强化内科治疗与传统内科治疗前后血清血脂甘油三酯以及胆固醇变化

3 讨论

缺血性脑血管疾病是在神经科是一种常见病，且致残及致死率极高，是当今人类三大死亡原因之一。主要病因即为颅内大动脉粥样硬化形成大动脉狭窄闭塞从而导致的局部脑组织区域血液供应障碍,因为大脑需氧量大，缺血缺氧4～6min神经细胞将彻底死亡，因此其引起的临床症状较严重、预后较差的。该疾病的治疗主要是与抗血小板聚集，最大限度保护可挽救的神经功能[4～6]。在本研究中，对于患者入院以及入院后7d进行NIHSS量化评分，患者神经功能恢复率明显优于传统内科治疗的患者，研究数据显示具有统计学意义(P<0.05)，同时我们也对患者进行生命质量的评定，接受强化内科治疗的患者其神经功能恢复较理想，住院周期也可大大缩短，因此患者在生理以及心理上，对于预后明显较接受传统内科治疗的患者满意，在数据上也具有明显意义(P<0.01)。我们对接受强化内科治疗的患者进行血清胆固醇以及甘油三酯的生化指标检测，也证实了高强度他汀类药物的应用对于血清血脂作用效果明显，且没有增加他汀类药物不良反应的比率，患者耐受性好。有研究表明，动脉狭窄无症状患者应用强化内科治疗对于减少栓子脱落及新发心血管事件的发生有更好的有效性。在一项研究中认为在症状较轻的卒中及高危TIA患者的二级预防中应用强化内科治疗其安全性更高，出血风险也明显较单独使用阿司匹林降低[7,8]。

结论：综上所述，早期高强度他汀联合双抗血小板治疗颅内大动脉狭窄能够较好的改善患者的生活质量且再发梗死机率较低，有助于该类疾病的治疗及改善颅内大动脉狭窄患者的预后。

研究不足点为样本量少基线水平不齐，试验结果的可靠性有所降低。本实验研究在研究对象的选择上具有一定的偏倚性，对于早期强化内科治疗临床应用仍然需要进一步的研究。本研究治疗后的患者缺乏更为专业的愈后评估。尽管如此，本研究在本实验采用随机、安慰剂对照的实验方法且反复多次进行随访，对临床工作有一定指导意义。