药用辅料不良反应概述

赵丽华 应育洁

[摘要]药用辅料是药物制剂中重要组成部分，药用辅料与活性成分一起经历体内的吸收、分布、代谢、排泄过程，因此药用辅料的安全性同样至关重要，辅料相对于活性成分而言，是一种惰性物质。目前较多文献报道显示，很多辅料可引起不良反应，尽管发生率低，但可影响人体很多器官和系统正常功能，如呼吸、血液、消化等系统。因此临床医生及药、护人员应了解与警惕药用辅料相关的不良反应，药品监管部门也应加强辅料的安全性管理措施，保证患者安全用药。

[关键词]药用辅料;不良反应;安全用药

[中图分类号] R978          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）6（b）-0025-04

[Abstract] Pharmaceutical excipients are important components of pharmaceutical preparations. The pharmaceutical excipients as well as active pharmaceutical ingredients are involved in the whole process of absorption， distribution， metabolism and excretion in vivo. Therefore， the safety of pharmaceutical excipients is closely related to the that of the pharmaceutical preparations. Pharmaceutical excipients are considered to be inert in contrast to active ingredients. At present， many literature reports have shown that quite a few excipients can cause adverse reactions. Although the incidence is low， it can affect the normal function of many organs and systems of the human body， such as breathing， blood， digestion and other systems. Therefore， clinicians and drug and nursing personnel should be aware of the adverse reactions related to pharmaceutical excipients， and the drug regulatory department should also strengthen the safety management measures of excipients to ensure patients′ safe medication.

[Key words] Pharmaceutical excipients; Adverse reactions; Safety of medication

藥物的不良反应，通常认为是由药物的活性成分造成。但随着各种药用辅料的应用日益广泛，由辅料引起的各种不良反应日益显现，因为部分药用辅料并非惰性，虽然药用辅料不良反应发生率较低，却会对多个器官和系统造成损害，严重危及生命。因此，药用辅料引起的不良反应应引起药品监管、生产部门尤其是临床医生的充分重视。

药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分或前体以外，在安全性方面已进行了合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质[1]，其具有提高药物疗效、降低药物不良反应及提高生物利用度等重要作用[2]。从作用和用途进行分类，常见如：防腐剂、着色剂、助溶剂、矫味剂、吸附剂及增溶剂等[3]。近些年来还研制出具有缓控释、靶向功能的新型辅料。本文参考文献报道，总结文献报道中有关药用辅料的不良反应，供临床医生参考，保证患者安全用药。

1常用药用辅料及不良反应

1.1助溶剂和增溶剂

药剂中常用助溶剂有聚乙二醇、丙二醇、乙醇等，增溶剂有B-环糊精、聚氧乙脱水山梨醇脂肪酸酯类（吐温类）、聚山梨醇酯80和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。文献报道临床使用时丙二醇可引起如接触性皮炎、乳酸酸中毒、渗透压升高、局部静脉炎、中枢神经系统抑制、溶血、心脏毒性反应等多种不良反应[4]。

1.1.1 B-环糊精  有溶血和肾毒性。有报道称其可导致肾小管远端空泡样病变，严重者可致肾小管细胞坏死。含环糊精药物用于肾功能不全患者时，易致环糊精蓄积，进一步加重肾脏损害，加剧肾脏毒性[5]。体外实验报道证实B-环糊精衍生物可形成的胆固醇包合物，与其细胞毒性、溶血作用有关。动物实验持续2年给药可致部分大鼠胰腺癌，因此B-环糊精的细胞毒性可以利用包合胆固醇性质预测[5]。

1.1.2聚山梨醇酯80（吐温80）  是一种非离子型表面活性剂，可用作润湿剂、乳化剂、润滑剂、扩散剂等，使用较安全。但有报道显示静脉注射引起血压下降及心室收缩压降低，还可引起中性粒细胞减少、溶血及过敏反应等[6]。但吐温80总体上来说安全范围较宽[4]。

1.1.3聚氧乙烯蓖麻油  属于非离子型表面活性剂，在医药化工、农业等领域常作为乳化剂、增溶剂。之前认为是惰性溶剂，但随着在医药领域的应用逐渐增多，临床逐渐发现其生物学效应，可引起外周神经病变、超敏反应、脂蛋白异常等一系列的不良反应[3]。聚氧乙烯蓖麻油用来增加主药的溶解性，但其本身会产生超敏反应，在输液过程中产生毒性反应[7]。

1.1.4甘露醇  文献报道可造成肌体不良反应，如水和电解质紊乱、快速使用易致心力衰竭。低钠血症，偶见高钾血症。中枢神经系统症状如寒颤发热、排尿困难、过敏性皮炎、荨麻疹、呼吸困难及过敏性休克等，输液时外渗还可导致水肿及皮肤坏死。国外文献报道甘露醇用于治疗脑水肿导致严重不良反应，如血清磷浓度及血清钙浓度均下降及血清渗透压升高[6]。另一病例给予甘露醇以降低颅内压，但出现患者血压下降的不良反应[8]。

1.1.5乙醇  常用作难溶性药物注射剂的溶媒，皮下注射或肌注刺激性较大。乙醇在血液中易穿透红细胞膜导致红细胞变性或溶血。注射部位不当易引起神经变性损害，因此注射时需避开神经附近[9]。乙醇溶媒注射液静滴可产生类似双硫仑样的过敏反应。

1.1.6丙二醇  丙二醇是一种具有抗微生物特性的辅料成分，常用作局部、口服和注射药物的溶剂。有报道其可引起血清高渗透压、皮肤刺激、通便作用、接触性皮炎[10]、急性肾功能衰竭[11]。联合国粮食及农业组织与世界卫生组织食物添加剂联合专家委员会（Joint Food and Agriculture Organization/WHO Expert Committee on Food Additives，JECFA）确定限制25 mg/kg为成人每日丙二醇最大摄入量[12]，国外曾有研究在极低体重的新生儿中，丙二醇的摄入量远远超过了每公斤体重的成人最大量[13]。

1.1.7苯甲酸钠  苯甲酸钠常用作抑菌剂，外用及口服制剂中都可使用。在肝脏中代谢然后由尿液排出，肝脏功能不好患者慎用含苯甲酸钠较多制剂。此外，也有报道其可引起胃肠刺激及致变态反应等不良反应[9]。

1.2防腐剂

药剂生产中常用的防腐剂有苯扎氯铵、苯甲醇、尼泊金酯、硫柳汞等。

1.2.1尼泊金酯  常作为防腐剂用在注射剂、滴眼剂等中。常见不良反应有过敏反应、接触性皮炎等。

1.2.2苯甲醇  常作为防腐剂和止痛剂用于注射剂中。摄入过量可引起恶心、呕吐、头痛、昏迷、惊厥等，对呼吸道、眼、皮肤有刺激作用。据报道其可引起代谢性酸中毒及脑瘫，发育迟缓、新生儿核黄疸、脑室出血等[14]，以及癫痫发作、哮喘和接触性皮炎[15-16]，也会增加新生儿高胆红素血症的风险[17]。有文献报道，苯甲醇毒性与新生儿死亡有关，苯甲醇不良反应还包括新生儿喘息综合征、臀肌挛缩症、低血压、溶血、局部刺激等[18]。其不良反应较大，婴儿使用时有死亡报道，已禁用于儿童肌内注射[19]。

1.2.3苯扎氯铵  阳离子型表面活性剂。在部分欧洲国家，鼻喷剂中不可用苯扎氯铵。低浓度下偶有发现局部黏膜损伤、过敏反应等。溶液型气雾剂中常作为防腐剂，使用疗程较长时苯扎氯铵易在呼吸道蓄积，导致支气管狭窄，出现瘙痒、面部潮红、咳嗽、烧灼感，症状与本身疾病类似。此不良反应具有蓄积性和剂量依赖性，且易被活性组分的作用掩盖，因此苯扎氯铵致支气管狭小等不良反应常被忽视[4]。苯扎氯铵是沙丁胺醇、异丙托溴铵和异丙肾上腺素雾化溶液中常用的防腐剂，已确定的不良反应有局部应用于耳部的耳毒性，皮肤刺激以及会诱发过敏性哮喘患者的支气管收缩[20]。

1.2.4硫柳汞  是有机汞类，常用于疫苗制剂中辅料，其可造成过敏反应。我国儿童计划免疫疫苗，近半数品种含有硫柳汞，婴幼儿累积硫柳汞注射量为180 μg，大于美国指标，应在国内尽快推广无硫柳汞疫苗[21]。

1.2.5丙三醇  别名甘油，在药物制剂中常用作溶剂、吸湿剂、增塑剂、防腐剂等，动物体内外实验结果均提示丙三醇作为吸入制剂辅料时，大剂量可能会对肺部产生刺激性及毒性作用[22]。

1.3甜味剂

常用的甜味剂有甜菊糖、阿斯巴甜、乳糖、蔗糖和糖精钠等。

1.3.1乳糖  如乳糖酶缺乏者对乳糖不耐受，药剂中含有乳糖服用后可出现腹痛、腹胀、肠鸣腹泻等消化系统症状。成年肠乳糖酶缺乏较为常见，调查发现大部分黑人和部分白种人，亚洲人有乳糖不耐受现象[4]。

1.3.2阿斯巴甜  又叫甜味素、蛋白糖等，常用于咀嚼片、含片等。苯丙酮尿症患者不宜使用含有阿斯巴甜的药物制剂。另外阿斯巴甜还可引起头痛、抽搐、情绪改变，幻觉、躁狂综合征等过敏症状发生[4]。

1.3.3糖精钠  是石油化工產品的合成甜味剂，应用较广泛。如短期内食用大量糖精，会对血液系统造成损害，如致血小板减少而出现大出血、多种脏器器官损害等。如与磺胺类药物同服会出现皮肤瘙痒、荨麻疹等过敏反应[23]。也会导致尿液生理性质的改变，因糖精钠中的阴离子可作为钠离子的载体，久服并量大易发生膀胱癌。

1.4抗氧化剂

抗氧化剂中常用亚硫酸盐包括亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钾、焦亚硫酸钠等，用于酸性药液中，防止药液氧化。摄入量达4～6 g可造成胃肠障碍引起消化系统症状，导致急性腹泻、慢性中毒，还可引起血红蛋白和红血球减少、头疼、肾脏损害等症状。据报道部分哮喘患者对亚硫酸盐敏感，应用后会产生呼吸困难、喘息等类似哮喘的症状。微量亚硫酸盐能使活化凝血酶原时间延长，尿激酶纤溶蛋白活性受到阻碍。此外，对肝脏功能也有损伤，可使患者转氨酶升高，严重时可引起肝细胞坏死[24]。

1.5着色剂

为改善药品外观，方便辨识，常添加食用色素。常用的合成着色剂有柠檬黄、赤藓红、胭脂红、新红、靛蓝、苋菜红、日落黄、亮蓝、二氧化钛（白色素）等。

柠檬黄为合成色素。有部分哮喘患者对阿司匹林敏感，在服用含柠檬黄药品会发生荨麻疹、急性支气管痉挛。偶氮类色素中日落黄、赤藓红、蓝胭脂红等可致过敏反应或哮喘，荨麻疹和鼻炎的患者[4]有相似反应发生。有报道喹啉黄、中性红、蓝胭脂红等致接触性皮炎病例。日落黄可引起恶心、腹痛等胃肠道反应[4]。赤藓红可引起光敏反应、局部红肿、皮肤脱落等皮肤不良反应。研究显示，人工色素，如：酒石黄、卡莫红、日落黄等可加重已确诊为多动儿童的症状[25]。一项更大群体儿童的荟萃分析显示，着色剂与多动行为的增加有关[26]。

1.6促吸收剂

促吸收剂按成分分类包括肽及蛋白质类、中药成分类、高分子聚合物类等。中药成分类有桂皮油、高良姜油、白芥子油等，常用作透皮吸收促进剂。高分子聚合物类有环糊精及其衍生物、卡博普、壳聚糖及其衍生物等。肽及蛋白质类有细胞穿透肽、蜂毒素、细菌毒素等。有些高分子聚合物类辅料可致膜流动性增强，细胞膜磷脂层结构混乱，因此作为口服药物吸收促进剂的肠毒性可能与此有关。

1.7纳米载体

纳米载体是近年来研究较多的一种新型辅料，如脂质体、胶束、脂质纳米粒等，具有缓控释、靶向及定位释药及促进难溶性药物的口服吸收等优势。纳米材料本身不存在明显毒性，在体内粒径大小可影响其生物安全性，如粒径减小至一定范围，无毒材料会出现毒性，毒性较小的材料毒性增强。研究发现其毒性与剂量具有相关性，大剂量时，纳米材料可以穿过血-脑脊液屏障、胎盘屏障等难透过的屏障，分布较多的器官产生特殊的毒性，如肝、肾和骨髓等[27]。有研究通过细胞与动物实验，比较聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（TPGS1000）与几种高分子材料体内外毒性，发现TPGS对正常细胞、肿瘤细胞以及动物表现出明显的毒性作用，作为纳米载药系统辅料时应着重考虑其用量[28]。但相较其他材料，初步研究显示纳米材料还是具有较高安全性。

2重视药用辅料与主药配伍禁忌

选用药用辅料理想的是无生物活性，与主药无配伍反应的物质，但任何物质在适宜条件下都会与其他物质多少产生相互作用，药用辅料也有同样的性质，部分配伍反应会减弱药效，甚至会增加不良反应发生率。药学人员需熟悉所选用辅料各项物化性质，处方设计时避免主药与辅料的配伍禁忌。

2.1维生素C

维生素C作为药用辅料常用作抗氧剂，增加药物溶解度的助溶剂，也可用于营养补充，临床应用抗生素时常配合维生素C，希望起到增加疗效作用。但实际二者合用反而会破坏抗生素药效，具有强还原性会使B内酰胺类抗生素等发生反应，使抗生素减效或失效。维生素C与部分中药注射液合用会发生配伍禁忌，液体浑浊、变色、影响疗效，增加不良反应发生率。另外，异烟肼、氨茶碱、磺胺类药物与维生素C合用会使药效降低。

2.2硬脂酸镁、硬脂酸钙

硬脂酸镁、硬脂酸钙在药剂中常用作片剂助流剂、润滑剂、抗粘剂。与含铁盐及强酸、碱有配伍禁忌，并可使阿司匹林水解加速，因此不可用在大部分生物碱盐、维生素及阿司匹林制剂中。有文献报道在抗组胺药片剂中加入硬脂酸钙导致患者发生急性噬酸粒细胞肺炎[29]。

3小结

辅料多数情况下应用是安全的，是药剂中的惰性成分，近年来报道及研究发现部分药用辅料会影响药物的吸收和分布而改变药物的疗效，从而产生特定的不良反应。药监及药品生产部门需重点关注，制定严格管理及检验措施以减少由于辅料导致的不良反应[30]。不仅要加强对新辅料上市前的安全性评估，药品厂商需在说明书中说明已上市辅料的成分、含量及易出现的不良反应。医务人员在临床用药或处理药物不良反应事件时，应综合考虑药物活性成分与辅料，以及药物配伍时药物之间、药物与辅料之间可能的不良反应，避免给患者带来危险，保证药物的安全使用，达到合理用药的目的。

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（收稿日期：2019-12-10  本文编辑：任秀兰）