基于影像组学的重度抑郁症及阈下抑郁症分类研究

王露莹，赵书俊，单保慈，图娅

1.郑州大学物理学院（微电子学院），河南郑州 450052；2.中国科学院高能物理研究所，北京市射线成像技术与装备工程技术研究中心，北京 100049；3.中国科学院大学，核科学与技术学院，北京 100049；4.北京中医药大学，北京 100029；*通讯作者 单保慈 shanbc@ihep.ac.cn

重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）是一种以反复的悲伤、思维缓慢和意志活动减退为主要临床特征的精神疾病，对人类健康构成严重威胁[1]。阈下抑郁症（subthreshold depression，StD）是一种精神类病症，不符合抑郁症的诊断标准，但与正常人相比，患有StD者MDD的患病风险更高，目前认为阈下抑郁是抑郁症的前期，其常见症状是情绪低落或兴趣丧失[2-3]。尽管医师可以相对容易地确定这两种疾病的存在，但是客观的评价指标将有助于医师的诊断和治疗。随着脑影像技术的发展，MRI已广泛应用于抑郁症的诊断和治疗等方面[4-5]。既往研究大多提取基于常规的参数用于MDD患者的分类，如灰质体积、局部一致性、低频振荡振幅、部分各向异性[6-7]等。影像组学是一种医学图像分析框架，通过一系列算法将医学图像转换为可挖掘的、更高维度的数据集，主要应用于临床肿瘤学中提取肿瘤的影像组学特征[8-9]。近年，影像组学技术已成功用于神经及精神类疾病，如阿尔茨海默病、注意力缺陷多动障碍等[10-12]。因此本研究借助影像组学方法提取结构MRI各脑区的纹理特征，识别与MDD和StD诊断相关的大脑影像组学特征，并根据已识别的特征建立和评估MDD、StD与正常对照组的分类模型，从而帮助临床医师对MDD和StD进行辅助诊断。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入171例中国汉族受试者，年龄18～68岁，其中未接受过药物治疗的MDD患者40例，男16例，女24例，年龄（34.40±11.57）岁；57例StD患者，男15例，女42例，年龄（32.25±15.62）岁；74名健康对照，男23名，女51名，年龄（29.81±14.63）岁。所有受检者均签署知情同意书。由持有执业医师证的精神科医师采用国际疾病分类第10版[13]的诊断标准对MDD患者进行诊断。MDD排除标准：①有其他精神疾病或头部创伤史；②过去4周参加其他临床试验；③正在服用精神科药物或接受其他系统治疗；④患有其他需要治疗的严重疾病；⑤有任何自杀计划或行为；⑥妊娠或哺乳期。StD纳入标准：①流行病学研究中心抑郁量表（center for epidemiologic studies depression scale，CES-D）得分≥16分；②17项汉密尔顿抑郁评定量表得分为7～17分；③未达到国际疾病分类第10版的MDD诊断标准且既往未被诊断为MDD。排除标准与MDD受试者相同，所有StD患者在接受量表评估3 d后进行MRI扫描。74名健康对照的CES-D评分均<16分且既往未被诊断为MDD，并且符合MDD受试者的排除标准。本研究经北京中医药大学第三附属医院医学伦理委员会批准[批准号：（2015）伦审第（29）号]。

1.2 仪器与方法 所有受试者均在北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室的西门子3.0T场强的MRI仪上进行脑部T1WI，扫描序列使用梯度回波三维成像序列，扫描参数：TR 2530 ms，TE 3.39 ms，翻转角7°，层厚1.33 mm，视野256 mm×256 mm，采集矩阵256×256，空间分辨率为1 mm×1 mm×1.33 mm。

1.3 图像预处理 结构MRI图像通过SPM 12（https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12）软件进行预处理，主要步骤：首先将每一个体的T1WI DICOM图像转换为NIFTI格式，然后将转换后的图像标准化到MNI空间，将标准化后的图像重采样为91×109×91的矩阵，分辨率为2 mm×2 mm×2 mm。根据自动解剖标记图谱（automated anatomical labeling，AAL）[14]，将每名受试者预处理后的图像分割成116个感兴趣区（ROI）。图谱将大脑分成90个区域，小脑分成26个区域。所有ROI的区域掩模均由软件WFU-PickAtlas（http://www.ansir.wfubmc.edu）生成[15]。

1.4 特征提取 使用Python中的包pyradiomics（https://pyradiomics.readthedocs.io/en/latest/）对预处理后的图像进行影像组学定量特征计算，其中包括一阶统计量18个，灰度共生矩阵（gray level cooccurrence matrix，GLCM）23个，灰度运行长度矩阵（gray level run length matrix，GLRLM）16个，灰度区域级矩阵（gray level size tone matrix，GLSZM）16个，相邻灰度差矩阵（neighboring gray tone difference matrix，NGTDM）5个，灰度依赖矩阵（gray level dependence matrix，GLDM）14个，共计92个影像组学特征。即每个ROI区提取92个影像组学特征，共计提取116×92个特征用于进一步分析。

1.5 特征选择 考虑到可能影响预测模型分类精度的一些冗余和不相关的特征，通过基于树的特征选择进行特征选择。通过计算标准化后的该特征带来的信息增益总量计算特征的重要程度[16]，然后将特征重要程度前3%的特征作为最佳特征进行建模[17]。使用python中的包sklearn完成上述特征选择。为了进一步评估特征选择的稳定性，本研究采用抽样Pearson相关系数作为评价指标[18-19]。

1.6 支持向量机（support vector machine，SVM）分类 SVM在处理高维、非线性、小样本数据时具有较好的分类效果[20]，是神经影像学研究方面的常用分类器[21]。本研究采用网格搜索法自动遍历多种参数组合，通过受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）评价分类效果，确定SVM的最佳参数组合用于分类。此外，鉴于10倍交叉验证法具有更稳定的性能，本研究采用10倍交叉验证法评估分类器的性能。具体做法：将受检者的数据集随机分为10份，逐一将其中的1份作为测试集，其余9份作为训练集，取10次结果的均值作为对分类器性能的评估。为了得到更精确的结果，本研究进行100次10倍交叉验证并总结了来自总共1000次训练测试循环的分类器性能。通过准确率、敏感度和特异度评估分类模型的性能。

2 结果

2.1 一般资料 3组受检者性别及年龄比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。

2.2 特征重要程度 对照组与MDD组分析显示，重要程度前10位的特征分别位于颞极的颞上回、眶部额中回及眶部额下回。对照组与StD组分析显示，重 要程度前10位的特征分别位于小脑、楔叶、梭状回、豆状核、颞极的颞中回、豆状苍白球、缘上回及杏仁核。MDD与StD组分析显示，重要程度前10位的特征分别位于海马旁回、内侧额上回、眶部额上回、颞极及杏仁核（图1，表1～3）。特征选择稳定性的测量结果见图2。

图1 特征重要程度前10位的脑区。A为正常对照组与MDD组；B为正常对照组与StD组；C为MDD与StD组。彩色条表示重要程度大小，蓝色为重要程度较小，红色为重要程度较大

表1 区分正常和MDD特征重要程度前10位的特征

表2 区分正常和StD特征重要程度前10位的特征

表3 区分MDD和StD特征重要程度前10位的特征

图2 特征选择方法在数据集上的稳定性

2.3 分类器性能 使用100次10倍交叉验证法求平均后获得SVM在准确度、敏感度、特异度获得的分类器性能结果（表4）。当用于分类MDD和正常对照组时，分类器的准确度为86.51%。使用相同的特征分类MDD和StD时，分类器的准确度为88.60%。而分类正常对照组和StD时，准确度为72.74%。ROC曲线见图3。

表4 不同分组间的分类器性能（%）

图3 不同组间分类器性能的ROC曲线

3 讨论

本研究提出在MDD、StD患者和正常对照组中识别各个脑区显著不同的影像组学特征，利用SVM对相关的特征进行分类。在分类MDD和正常对照组时的准确度为86.51%，AUC为0.91，这一结果比仅提取基于体素参数的分类研究[6,22]表现更好。由于影像组学特征能够从医学图像中获得更多包含空间和纹理的信息，因此本研究确定了影像组学技术在诊断分类常见的精神类疾病方面的潜在效用。

本研究结果显示，在对正常对照组和StD进行区分时，重要程度前10位的特征大多位于小脑蚓，小脑蚓位于小脑中线两侧，并称为边缘小脑或小脑核，其在调节情感、情绪和认知过程中具有作用[23]，并与StD患者的临床表现相关，因此对于StD患者，小脑可能是一个需要关注的脑区[24]。既往研究表明，内侧眶额皮质在监测刺激的奖励价值和预测即将到来的情绪状态或反应中具有重要作用，因此，该区域的结构异常可能通过破坏奖赏的神经处理而导致抑郁症发作[2,25]。这一结果与重要程度前10位的特征位于的脑区大致相同，因此本研究进一步证实内侧眶额皮层是抑郁的靶向区。Zeng等[26]研究发现情感网络（包括杏仁核、颞极、苍白球、脑岛和颞极）参与情绪调节和情感处理，表明上述脑区的纹理特征改变对抑郁症可能有一定的影响。

本研究结果显示，分类MDD和StD的准确度略高于正常对照和MDD，可能是由于样本数据量的差异导致结果存在一定的偏差，但正常对照和MDD的AUC略高于MDD和StD，其原因为AUC对样本是否均衡并不敏感。因此，MDD患者和StD患者之间的关系仍需进一步研究。

本研究存在一定的局限性：①鉴于招募者的困难，样本量小，未来应考虑建立跨站点的研究扩大样本量；②并未对MDD和StD患者进行随访，也未进行疾病的机制研究。未来应加强随访，进一步阐明MDD和StD患者的疾病机制。

总之，本研究基于影像组学的方法，使用影像组学特征对MDD、StD患者和正常对照进行分类，从个体水平上有效区分MDD、StD患者和正常人。在分类MDD和正常对照时，重要程度排名前10位的特征中所占比例最高的脑区位于颞极，表明颞极的纹理特征用于MDD诊断可能敏感度更高。而对于StD和正常对照，所占比例最高的脑区位于小脑，表明对于StD而言，小脑的纹理改变可能更多。本研究对MDD和StD的临床诊断有重要的参考价值。