肺炎支原体相关性噬血细胞综合征11例病例系列报告

谷加丽 卢志威 王文建 郑跃杰 李 晶 邵艳冰

噬血细胞综合征(HPS)又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)，是血液系统的常见病，起病急、进展快、病死率高，以感染因素引起多见，最常见的是病毒感染，尤其是EB病毒感染，肺炎支原体(MP)感染引起的HPS(MP-HPS)较少见，国内外相关报道较少。现回顾性分析深圳市儿童医院(我院)近年来收治的MP-HPS患儿的临床资料，以提高对此病的认识。

1 方法

1.1诊断标准

1.1.1 HPS[1]发现HPS相关的分子遗传学异常，或符合以下8条中的5条可诊断HPS。①发热：体温>38.5 ℃，持续>7 d；②脾大；③血细胞减少(累及外周血2系或3系)：Hb<90 g·L-1，中性粒细胞<1.0×109·L-1，PLT<100×109·L-1，且非骨髓造血功能减低所致；④甘油三酯>3 mmol·L-1或高于同年龄儿童的3个标准差，和/或纤维蛋白原<1.5 g·L-1或低于同年龄儿童的3个标准差；⑤在骨髓、脾、肝或淋巴结中找到噬血细胞(>2%)；⑥血清铁蛋白≥500 μg·L-1；⑦NK细胞活性降低或缺失；⑧可溶性白细胞介素-2受体(sCD25)升高。

1.1.2 MP-HPS ①符合HPS诊断标准；②合并肺炎支原体肺炎(MPP)，即临床和影像学诊断肺炎，并有MP感染的证据；③排除其他病原感染：诊断MPP之后、确诊HPS之前未发现合并其他病原，如病毒、细菌、真菌、结核及寄生虫。

1.2 纳入标准 2013年6月1日至2018年12月31日我院收治的MP-HPS住院患儿。

1.3 MP检测 ①MP-IgM抗体检测：采用胶体金法定性检测人血清中的MP-IgM抗体，试剂采购于珠海丽珠试剂股份有限公司。②MP-DNA检测：采集咽拭子和/或肺泡灌洗液标本，采用PCR-荧光探针法定量检测MP-DNA，试剂盒采购于湖南圣湘生物科技有限公司。

1.4 其他病原体的检测

1.4.1 病毒 ①病毒核酸检测：采用PCR-荧光探针法，以口(鼻)咽拭子标本检测流感、副流感病毒、腺病毒、鼻病毒、偏肺病毒、冠状病毒、博卡病毒、呼吸道合胞病毒和EB病毒，血标本检测EB病毒。②病毒抗原检测：采用胶体金法在口(鼻)咽拭子标本中检测流感、副流感病毒。③病毒抗体检测：采用化学发光免疫分析法在血标本中检测EB病毒抗体。

1.4.2 细菌和真菌 ①血培养：法国梅里埃Bact/Alert 3D血培养仪，血琼脂培养基；美国BD公司生产的BD-BACTEC FX血培养仪，BACTEC PEDS Plus/F Culture Vial培养基。痰或肺泡灌洗液培养，培养基包括MAC培养基、BAP培养基、HIN培养基。结核分支杆菌检测：酶联免疫法，结核分支杆菌特异性细胞免疫反应检测试剂盒(海口维瑅瑷生物研究院)；PCR-荧光探针法，结核分支杆菌核酸检测试剂盒(圣湘生物科技股份有限公司)。

1.5 资料截取 患儿年龄、性别，起病至确诊HPS时间，临床症状和体征，既往史，出生史，一般实验室检查(包括血常规、肝功能、凝血功能、血清铁蛋白、血脂等，均截取诊断HPS时的检测数值)，X线胸片或胸部CT，电子支气管镜检查，骨髓细胞学检查，病原体检测结果(包括肺炎支原体检测，病毒检测，血、痰或肺泡灌洗液细菌、真菌培养)，血NK细胞活性等。

1.6 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行分析。计量资料呈正态分布时以xˉ±s表示，非正态分布时以中位数表示。

2 结果

2.1 一般情况 研究期间在我院住院诊断的MPP患儿2 634例，其中11例(0.4%)诊断为MP-HPS。

11例MP-HPS患儿的临床特征见表1，中位年龄3岁3个月， <3岁5例；男6例、女5例。11例均有发热，咳嗽8例，腹泻3例，精神差1例；均有肝大，脾大6例。有贫血史和咳喘史各1例。

2.2 实验室检查 11例均表现为不同程度的血细胞减少，2系减少2例(例6和11)，3系减少9例。Hb中位数为77 g·L-1，PLT中位数为45×109·L-1，中性粒细胞中位数为0.63×109·L-1。11例血清铁蛋白中位数7 260 μg·L-1，乳酸脱氢酶中位数1 285(IU·L-1；肺炎支原体检测均阳性，其中DNA阳性者6例，IgM阳性者7例，两者均阳性者2例(例1和2)。肝功能异常8例(例1～5、8、10、11)，ALT中位数87(21～457)IU·L-1。高甘油三酯血症9例(例2、4～11)，甘油三酯中位数4.64(1.22～7.45) mmol·L-1。低纤维蛋白原血症6例(例3～5、8、10、11)，纤维蛋白原中位数1.26(0.47～3.77)g·L-1。NK细胞活性降低8例(例2～8、10)，NK细胞活性中位数3.3(1.8～5.7)%，例1未行NK细胞活性检测，例11虽行sCD25检测提示明显升高(>44 000 μg·L-1)。例2和8合并细菌感染，例4和11合并真菌感染，均未合并病毒感染。

11例均行骨髓检查，均发现有噬血细胞现象(例6<2%)。

例1和11行HPS相关基因检测，均未见异常；例11行细胞因子检测，IL-2、IL-4、IL-6、INF-γ正常，IL-10和TNF-α升高。

2.3 影像学检查 11例行胸部X线和CT检查，均有肺炎表现，7例两肺野可见大片状或多发模糊片絮影；2例左肺大片状模糊片絮影，1例以左肺下叶及舌叶为主，1例以左肺上叶尖后段及舌段为主；两肺小片状致密影和右中下肺大片高致密影各1例。合并胸腔积液7例，合并纵膈气肿及颈胸部皮下气肿1例。

2.4 支气管镜检查 7例行支气管镜检查，例1和9为塑形性支气管炎，例8为气管软化和气管内膜炎，例2、4、5、10 为单纯气管内膜炎。

2.5 诊断依据 表1显示，在HPS的8条诊断标准中，满足7条者5例，满足6条和5条者各3例。

表1 11例MP-HPS患儿的临床特征

2.6 治疗和转归 11例均予大环内酯类抗生素联合其他抗生素治疗，10例(除例6外)使用糖皮质激素，10例(除例3外)予丙种球蛋白，5例(例2～4、8、10)应用环孢素(例2加用依托泊苷)。7例(例2、4和7～11)入住PICU，其中5例(例2、4、8、10、11)行气管插管。例2和4死亡，例2为起病后第30 d(入我院后第7 d)确诊，例4为起病后第23 d(入我院后第3 d)确诊，均死于多脏器功能衰竭，其他9例好转出院。

3 讨论

HPS可以发生于各年龄人群，分为原发性和继发性HPS。原发性HPS是一种常染色体或性染色体隐性遗传病。继发性HPS有感染相关性HPS、恶性肿瘤相关性HPS、巨噬细胞活化综合征(MAS)和其他类型的HPS(如妊娠、药物、器官及造血干细胞移植等继发)。感染相关性HPS是继发性HPS最常见的类型，常见病原有病毒、细菌、真菌、寄生虫、立克次体和MP等[2]，其中病毒感染为常见诱因，尤其是EB病毒感染。

MP感染引起肺外损伤包括HPS的确切发病机制尚待阐明。MP感染引起血液系统改变被认为与选择性细胞毒性T细胞依赖的B细胞减少、超抗原激活CD8+T细胞密切相关[3]。MP引起HPS的机制可能是免疫紊乱导致高细胞因子血症所致。目前国内外对于MP感染引起的HPS仅有个案报道[4-6]。MP感染好发年龄为学龄前期和学龄期[7]，HPS可发生于任何年龄段[8]，本文报告的11例MP-HPS年龄为7个月至9岁7个月，中位年龄为3岁3个月。11例中，9例无基础疾病，2例行基因检测未发现异常，排除其他病原体感染(4例检出细菌或真菌均在确诊MP-HPS之后)，诊断为MP感染引起的继发性HPS。

MP-HPS临床表现[9]以发热和咳嗽为主，外周血3系或2系降低，也有纤维蛋白原下降以及铁蛋白、乳酸脱氢酶、甘油三酯和噬血细胞水平升高。本文11例患儿中6例出现脾大，均为轻度肿大，而EB病毒感染所致HPS患儿的脾脏呈进行性增大，这是由于EB病毒易侵犯淋巴组织，而脾脏是淋巴免疫器官，故脾脏增大明显[10]。本文8例出现肝功能异常，ALT水平轻度升高，这也与EB病毒感染相关性HPS不同，可能与EB病毒的噬肝性有关。

本文11例MP-HPS患儿的病情均较重，7例入住PICU，入院后均予大环内酯类药物抗MP，并予糖皮质激素和/或丙种球蛋白等治疗。此外，均联合应用其他抗生素，与患儿反复高热、发热时间较长、且病情较重、粒细胞降低有关，即使血培养、痰培养阴性，仍不能排除细菌感染，故积极应用抗生素，抑制炎性因子，以免引起更严重的并发症。最终9例好转出院，2例死亡(18.18%)，平均住院时间24 d。死亡的2例中，从起病到诊断HPS的时间均较长，没有及时明确诊断和积极规范使用丙种球蛋白和/或糖皮质激素治疗。其他文献也报道，MP-HPS死亡原因大部分为诊断较晚或没有积极治疗[11]。

综上所述，儿童MP-HPS起病急、进展快、死亡率高。当临床证实存在MPP且出现外周血2系或3系降低时，建议积极完善相关检查，及早明确诊断，积极使用大环内酯类药物控制原发病，同时应用糖皮质激素和丙种球蛋白阻断细胞因子风暴，从而改善患儿的预后。