幼年特发性关节炎患儿生长发育状况及生长迟缓影响因素的病例对照研究

李 阳 吴凤岐 武华红 李 辉

幼年特发性关节炎(JIA)是儿童风湿免疫科常见疾病，以全身或各关节反复慢性炎症为主要临床特征[1]。JIA患儿生长迟缓是疾病本身、糖皮质激素(GCs)治疗、体力活动减少、长期慢性疾病带来的心理压力等多种因素[2-3]共同作用的结果，可导致心理行为发育异常和生活质量降低[4]。随着健康理念的更新，JIA患儿的治疗和管理目标不仅是使疾病维持在稳定状态，防止残疾和器官损害，还要避免疾病对患儿生长发育和生活质量的影响。目前，国内对JIA患儿生长迟缓的研究报道较少，且基于不同的研究人群和判定标准，其生长迟缓发生比例存在差异[5-6]。本研究对首都儿科研究所附属儿童医院(我院)就诊的JIA患儿生长发育现状及其影响因素进行调查分析，旨在为推动JIA患儿综合性诊治和促进患儿健康成长提供循证依据。

1 方法

1.1 研究设计 病例对照研究，以JIA治疗随访中生长迟缓为病例组，生长正常为对照组，通过问卷调查考察JIA治疗中影响生长发育的因素。

1.2 调查问卷设计 自制调查问卷。①基本情况：性别，年龄，胎龄(早产、足月),独生(是、否)；②疾病史：疾病亚型[全身型、少关节型、RF(+)多关节型、RF(-)多关节型]，起病年龄，确诊年龄，填表时的症状和体征(发热、皮疹、关节肿痛、活动受限、步行障碍、晨僵、肝脾肿大、淋巴结肿大、虹膜睫状体炎、贫血)，治疗依从性[好，差(未经医生允许或自行减药、停药、换药)]，药物治疗及持续时间[抗风湿药物、GCs、免疫抑制剂、生物制剂、其他药物]，经常感染(每月感染>1次，是、否)；③当前食欲(好、一般、差)，挑食(是、否)，日均饮奶量，每周鸡蛋摄入量(0个、～2个、≥3个)，每周肉类摄入量(0次、～2次、≥3次)；④生活习惯：每日户外活动时间，每日睡眠时间；⑤家庭情况：医疗费用支付方式(医疗保险、自费)，父母亲文化程度(小学及以下、初中、高中或中专、大专及以上)，父母亲职业(工人、农民、个体、公务员、事业编、待业)。

1.3 调查问卷信息采集 本研究为2个学科合作项目，风湿科医生在门诊对JIA患儿行诊断和治疗随访，儿童保健科医生随诊中采用面对面询问方式行问卷调查，并行体格测量。

1.4 体格测量 按标准化方法测量身高和体重，体格指标Z值以中国九市2005年0～18岁儿童身高、体重及BMI标准为参照值[7]，利用“儿童生长发育与营养评估系统”计算得到。BMI=体重(kg)/身高(m)2。

1.5 生长异常评价标准 生长迟缓：身高Z值(HAZ)<-2 SD，低体重：体重Z值(WAZ)<-2 SD。营养状况评估，消瘦：BMIZ<-2 SD，肥胖：BMIZ>2 SD。

1.6 纳入标准 我院风湿免疫科2018年9月至2019年4月就诊的患儿，经主任医师确诊JIA，符合2001年国际风湿病学联盟(ILAR)有关JIA诊断标准[8]。

1.7 排除标准 ①JIA就诊时患儿未到诊室，由父母携带实验室检查结果做病情评估者；②曾接受生长激素和促性腺激素释放激素类似物治疗；③骨骼畸形或因疼痛无法准确测量；④就诊后未完成问卷调查；⑤治疗和随访期间用药信息不详视为废卷。

1.8 影响因素整合

1.8.1 起病年龄 根据儿童生长规律，幼儿期(<3岁)生长速度较快，～8岁时平稳生长期，>8岁后可能进入青春期开始加速生长，故分为<3岁、～8岁和>8岁。

1.8.2 症状体征 根据2011年美国风湿病学会提出的JIA疾病非活动标准整合为缓解期和活动期。缓解期为同时符合下列标准：①无关节炎活动表现；②无发热、皮疹、浆膜炎、脾大或继发于JIA的淋巴结病；③无活动性眼葡萄膜病；④ESR或CRP(CRP 0～8 mg·L-1)正常，如同时检测，需二者均正常；⑤医师整体评价无疾病活动；⑥晨僵时间<15 min[9]。活动期为不符合上述5条中任何1条。

1.8.3 缓解病情药物 文献表明，JIA患儿应用GCs后可导致生长缓慢，生物制剂通过控制炎症反应和减少GCs剂量，使患儿保持患病前的线性生长速度[10]，其余缓解JIA病情的药物未见会影响生长的相关文献报告，故根据临床用药分为3组：①GCs治疗组：GCs用药≥3个月，联合/不联合其他药物治疗；②生物制剂治疗组：生物制剂用药≥3个月，同时GCs<3个月，联合/不联合其他药物治疗；③其他治疗组：不符合上述2种分组条件。

1.8.4 确诊间隔 患病1年后各亚型平均HAZ不同程度降低，若不能及时治疗，在促炎症细胞因子的作用下生长激素-胰岛素样生长因子(GH-IGF)轴受损[3，11]，确诊间隔分为<1年和≥1年。

1.8.5 病程 文献报道病程长短是生长迟缓严重程度的预测因素，对JIA患儿的随访中，与病程1.97年的患儿相比，病程为3.31年的患儿身高、体重降低超过1条百分位曲线[12]，据此将病程分为<3年和≥3年。

1.8.6 父母亲文化程度 低：小学及以下和初中，中：高中及中专，高：大专及以上。

1.8.7 父母亲工作 非固定：工人、农民和个体，固定：公务员和事业编。

1.9 统计学分析 运用Epidate 3.1和SPSS 22.0进行统计分析，计量数据用xˉ±SD表示，计数资料用[n(%)]表示，组间差异性比较采用χ2检验，对单因素分析有统计学意义和临床认为有意义的变量纳入多因素Logistic回归分析。

2 结果

2.1 一般情况 2018年9月至2019年4月符合本文纳入和排除标准的221例JIA患儿进入本文分析，其中男103例(46.6%)，女118例；平均年龄(7.8±3.6)岁；其中<3岁15例(6.8%)，～8岁103例(46.6%)，>8岁103例(46.6%)。全身型58例(26.2%)，RF(+)多关节型16例(7.2%)，RF(-)多关节型36例(16.3%)，少关节型108例(48.9%)，点附着型2例(1.0%)，银屑病型1例(0.4%)。GCs治疗88例(39.8%)，生物制剂72例(32.6%)，其他治疗61例(27.6%)，其中53例为免疫抑制剂治疗，4例为药物治疗<2个月，4例为新确诊未用药。

2.2 体格发育水平 221例JIA患儿，平均HAZ为 -0.76±1.32，平均WAZ 为-0.32±1.27， JIA患儿的总体生长水平落后于标准人群(Z值<0)；平均BMIZ为 0.17±1.25，提示身高生长水平落后于体重，而且生长迟缓率明显高于低体重率。

表1显示，221例患儿中33例(14.9%)合并生长迟缓，生长迟缓发生比例随年龄的增长而增加，18例(8.1%)合并低体重，7例(3.2%)消瘦和14例(6.3%)肥胖。

表1 患儿身高、体重和BMI 的Z值分布情况[n(%)]

2.3 影响患儿生长发育的单因素分析 从调查问卷采集并经过整合影响变量后行单因素分析，表2显示，男、女童生长迟缓发生率分别为13.6%和16.1%；少关节型、全身型和RF(-)多关节型生长迟缓发生率分别为5.6%、34.5%和19.4%，平均HAZ分别为(-0.34±1.09)SD、(-1.53±1.50)SD和(-0.80±1.19) SD，全身型对生长发育的影响最严重。HAZ：GCs治疗、生物制剂治疗和其他治疗分别为-1.38±1.41、-0.36±1.23和-0.32±0.87。GCS累积治疗<1、～3、～5和>5年合并身材矮小比例逐渐增加(9.1%、21.2%、41.7%和100%)。

表2 JIA合并生长迟缓影响因素的单因素分析 [n(%)]

2.4 影响JIA患儿生长迟缓的多因素分析 将单因素分析有统计学意义的变量(JIA亚型、疾病病程、疾病活动度、临床用药、挑食和户外活动时间少)和临床有实际意义的变量(诊断间隔)纳入多因素Logistic回归分析。表3显示，GCs治疗(OR=7.227，95%CI: 1.877～27.817)、疾病病程≥3年(OR=4.278, 95%CI: 1.322～13.843)和户外活动时间<1 h(OR=4.078,95%CI: 1.252～13.288)是JIA患儿生长迟缓的独立影响因素(P<0.05)。

表3 JIA患儿生长迟缓的多因素Logistic回归分析

3 讨论

生长发育迟缓是JIA患儿亟需重视，目前无公认的JIA生长迟缓判定标准，研究者在进行研究时选用的标准各不相同，根据国外文献报道，10.7%～42.6%的患儿合并生长迟缓，全身型或多关节型多见[5-6]；国内成银萍[13]研究表明34.0%(17/50)的JIA患儿合并身材矮小。本研究221例患儿中14.9%合并身材矮小，以全身型多见，与其他研究报道一致。

本研究中3.2%合并消瘦，低于既往文献报道(8.3%～16.0%)[14-15]；身高的降低幅度大于体重减少的幅度，故患儿以矮胖体型为主，6.3%合并肥胖，其他研究报道为5.0%～23.0%[16]。

文献报道，JIA患儿疾病本身、GCs的使用、身体活动减少、分解代谢和能量需求的增加、维生素D摄入不足、生长激素分泌不足和长期慢性疾病带来的心理压力等是JIA生长迟缓的重要因素[2-3]。本研究中疾病亚型、GCs治疗、病程长、户外活动时间少、疾病活动度等是影响患儿线性生长受限的风险因素。

全身型JIA病变广泛，全身血管、关节和多脏器均可受累，是JIA最严重的类型，与其他类型相比，全身型缺乏特异性临床表现和实验室检查结果，仅30.9%的患儿发病初期的临床表现完全符合ILAR中的相关诊断标准[17]。此外，部分全身型患儿对药物治疗反应欠佳，病情反复，常需要联合GCs治疗，本研究中有34.5%的全身型患儿生长发育迟缓， 高于少关节型和多关节型患儿。

JIA是免疫介导的炎症性疾病，炎症反应过程中受累滑膜伴有多种炎性细胞浸润，并产生大量促炎症细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α等[1]。促炎症细胞因子可直接影响生长板软骨细胞动力学和细胞内胰岛素样生长因子(IGF-1)信号传导通路，抑制GH-IGF轴，干扰生长激素和IGF-1分泌。病程越长，促炎症细胞因子对生长板和GH-IGF轴的作用时间越长，长时间暴露于促炎症细胞因子后，生长板软骨内骨形成和纵向骨生长恢复潜力受限[3]。本文结果显示，病程≥3年的生长迟缓发生率明显高于病程<3年的患儿。

长期应用 GCs 会使靶器官 GH 受体和IGF-1 受体激活阻断，减少受体的表达，抑制 GH 脉冲式释放；外周组织对生长激素和 IGF-1 的敏感性降低[3]。本文结果显示，激素组HAZ显著低于生物制剂组和其他治疗组。生长迟缓发生率随GCs累积使用时间的增加而增加，中国台湾学者报道使用GCs超过1年的JIA患儿成年身高平均损失约11.7 cm[18]。GCs的药物种类和剂量常变、部分病情反复间断使用、合并生物制剂使用等原因，研究其对患儿身高具体影响较困难，有学者研究发现强的松剂量>0.25 mg·kg-1·d-1会影响儿童生长[19]。停止GCs治疗后有70%的患儿出现追赶生长，但仍有30%患儿线性生长缓慢[20]。2018年来自欧洲和北美的30位儿科风湿病专家组成的国际工作组，讨论并修订的关于JIA治疗目标的推荐意见中，其中一条基本原则为避免长期全身使用GCs来维持指标[21]，因此专科医生应在保证达到治疗目标的前提下，调整治疗方案，及时减少GCs用量，小剂量维持或停用。

户外活动时间可间接反映疾病严重程度，病情重的患儿户外活动时间少。最新的研究证据表明，在不增加患者疼痛感的情况下体育锻炼可以减轻JIA患儿与身体残疾有关的临床症状，改善生活质量和腿部肌肉力量，同时通过减轻全身炎症反应对控制疾病有直接影响[22]。本文结果显示，每日户外活动时间>1 h对于JIA患儿身高增长有益处。

本研究的局限性：①JIA为罕见病, 多因素分析样本量较少，对结果可能有一定影响；②部分患儿患病时间较长，起病具体年龄存在回忆偏倚。

综上，JIA患儿生长迟缓的发生率高，医务人员和家长在控制疾病进展的同时，应重视患儿的体格发育，定期测量身高、体重。疾病病程长、GCs的应用、户外活动时间少是导致生长迟缓的危险因素，而合理用药、适度运动对预防或减轻JIA相关生长迟缓是有益的。