恩替卡韦联合免疫抑制剂治疗乙肝病毒相关性肾小球肾炎的效果

杨君霞，程豪为，杨荟玉，杨小昂，陈宏涛，邢国兰，张 颖

1)河南省医药科学研究院肝病研究所 郑州 450052 2)郑州大学第一附属医院肾内科 郑州 450052

近年来，乙肝病毒(HBV)的疫苗接种及抗病毒治疗取得了显著进展，但慢性乙肝(CHB)依然是全球常见的健康问题[1-6]。乙肝病毒相关性肾小球肾炎(HBV-associated glomerulonephritis，HBV-GN)作为CHB继发的肾小球疾病[7-8]，治疗原则主要是降低蛋白尿、防治复发和保护肾功能。目前针对HBV-GN尚无统一的治疗指南。免疫抑制剂可抑制炎症反应，使尿蛋白减少，从而使HBV-GN得以缓解，但单独使用可能会削弱宿主清除病毒的能力，促进HBV复制进而加重病情。应用抗病毒药物治疗HBV-GN，可有效改善患者肝功能，降低蛋白尿，缓解临床症状[9-10]。因此本研究选用恩替卡韦(entecavir, ETV)作为抗病毒药物，观察ETV联合免疫抑制剂治疗HBV-GN的临床疗效，现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象选取郑州大学第一附属医院2012年1月至2017年12月收治的HBV-GN患者进行回顾性分析。HBV-GN诊断标准[11]：①血清HBV抗原阳性。②患肾小球肾炎并可除外狼疮性肾炎等。③肾组织切片中HBV相关抗原(为诊断必备)阳性，同时符合CHB的诊断标准。排除标准：①患有其他重大疾病(如恶性肿瘤等)或预期生存时间不到1 a的患者。②同时伴有HCV、HDV、HIV等感染的患者。③怀孕或哺乳期妇女。

1.2治疗方法本研究共筛选入组了86例HBV-GN患者。①免疫抑制剂治疗28例，口服甲泼尼龙片(美卓乐)4～48 mg/d(由医生根据患者病情确定初始剂量)，症状缓解后逐周减量，直至停药。②ETV抗病毒治疗28例，口服ETV(正大天晴)0.5 mg，1次/d。③ETV联合免疫抑制剂治疗30例，同时给予甲泼尼龙片和ETV治疗，剂量同上。此外3组患者均根据个人具体临床表现给予其他对症综合治疗。3个月为1个疗程，治疗2个疗程。

1.3观察指标收集患者治疗前后的基本情况及相关临床指标；取血清，用全自动生化仪检测谷丙转氨酶(ALT)、白蛋白(ALB)、尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)，双缩脲法检测24 h尿蛋白，荧光定量PCR法检测HBV-DNA水平。

1.4疗效判断标准治疗6个月后进行疗效判断。①完全缓解：肝肾功能正常，ALT、ALB正常，尿蛋白<0.39 g/L且较治疗前减少大于50%，HBV-DNA阴转(低于检测下限)。②部分缓解：肝肾功能基本正常，HBV-DNA定量较治疗前下降2个数量级，尿蛋白较治疗前减少大于50%。③无效：临床症状及各检查指标无明显改善，甚至加重。总有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%，HBV-DNA阴转率= HBV-DNA阴转例数/总例数×100%。

1.5统计学处理采用SPSS 21.0进行数据分析。不同组间性别、HBV-DNA阴转率的比较采用χ2检验，总有效率的比较采用行×列表的精确概率法，年龄的比较采用单因素方差分析及LSD-t检验，血清ALT、ALB、BUN、Scr及24 h尿蛋白的比较均采用重复测量数据的方差分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1研究对象的基本情况3组患者基本情况见表1。

表1 3组患者的基本情况

2.23组患者血清ALT、ALB、BUN、Scr及24h尿蛋白水平的比较见表2。除免疫抑制剂组ALT外，3组患者治疗后ALT、BUN、Scr、24 h尿蛋白水平均较治疗前呈降低趋势，ALB水平呈升高趋势；与免疫抑制剂组比较，ETV组ALB水平升高和Scr水平降低更显著，ETV联合免疫抑制剂组ALB水平升高和BUN水平降低更显著。

表2 3组患者ALT、ALB、BUN、Scr、24 h尿蛋白的比较

2.33组患者HBV-DNA阴转率和总有效率的比较免疫抑制剂组、ETV组、ETV联合免疫抑制剂组HBV-DNA阴转率分别为17.86%(5/28)、71.43%(20/28)、76.67%(23/30)，3组比较，差异有统计学意义(χ2=24.415，P<0.001)；与免疫抑制剂组比较，ETV组和ETV联合免疫抑制剂组HBV-DNA阴转率均提高(P<0.001)。ETV联合免疫抑制剂组总有效率高于ETV组，ETV组高于免疫抑制剂组(表3)。

表3 3组患者总有效率比较

2.43组患者不良反应发生情况治疗期间，免疫抑制剂组2例患者出现ALT轻度升高(由正常升高至>40 U/L)及HBV-DNA复制增加，经一般保肝治疗(肝太乐+甘利欣，剂量由医生根据患者自身情况调整)后缓解；ETV组及ETV联合免疫抑制剂组未观察到不良反应。

3 讨论

目前对HBV-GN的治疗措施主要包括抗HBV治疗和抑制HBV介导的免疫炎症反应。抗病毒治疗和免疫抑制剂治疗均能有效降低HBV-GN患者的尿蛋白[9-10]。但使用免疫抑制剂可能会抑制免疫系统并激活HBV，导致HBV复制增加和肾脏病变的恶化[12]，也有研究[13]表明这种病毒复制增强为一过性，在终止免疫抑制剂治疗后，免疫系统会反弹引起HBV-DNA水平下降。

本研究显示3种治疗方法均能改善HBV-GN患者的肾功能，但单用免疫抑制剂并不能改善患者的肝功能及HBV-DNA水平；而使用ETV治疗的2组患者肝功能及HBV-DNA水平均得到有效改善，说明ETV有效抑制了HBV的复制，从而减少了HBV相关抗原免疫复合物的沉积，减轻了HBV对肝脏及肾脏的损伤。此外，本研究中单用免疫抑制剂治疗总有效率为71.43%，单用ETV治疗总有效率为82.14%，两种药物联合治疗的总有效率为96.67%，进一步表明抗病毒治疗可在抑制免疫反应、肾脏损害的同时有效地降低HBV复制水平。但单用药临床不良反应较多，停药后易出现病情反复，而联合用药在临床上对患者肝脏和肾脏功能的影响更小，安全性更好。

ETV联合糖皮质激素治疗HBV-GN，目前尚缺乏大规模循证医学证据，也没有统一的治疗指南，对HBV-GN的治疗是单用药还是联合用药未达成共识。此外，大多数研究都是某一种治疗方法的研究，或单用一种药和联合用药的对比研究，本研究的3种治疗方法的对比研究较少，能够对HBV-GN的临床治疗提供更为有效的科学依据。

总之，应用ETV和免疫抑制剂联合治疗HBV-GN患者，可有效抑制HBV的复制，减轻肾损害，缓解患者相关临床症状和体征；相较于单药治疗可提高临床总有效率，可作为HBV-GN临床治疗的首选方案。