肿瘤标志物在恶性孤立性肺结节预测模型中的意义

徐雷 张立波 陈功

孤立性肺结节(SPN)是指直径在3 cm以内、单发圆形或类圆形、边界清楚的肺实质结节，无淋巴结肿大、肺门增大、胸腔积液等伴随症状[1]。SPN可能是炎性假瘤、结核性肉芽肿及机化性肺炎等良性病变，也可能是恶性病变肺癌的早期表现[2-3]。及早识别恶性SPN，并予以手术切除，将提高肺癌患者的生存率，同时也可避免良性SPN患者的手术风险和医疗费用支出。本研究通过分析SPN患者临床资料，建立恶性SPN预测模型，探讨肿瘤标志物在恶性SPN预测模型中的价值，为临床诊断提供参考依据。

对象与方法

1.对象：收集2016年1月～2019年12月湖北省十堰市人民医院收治的经病理诊断为SPN的患者160例，其中男81例，女79例，年龄34～74岁，平均年龄(51.4±12.3)岁。纳入标准：(1)符合《肺结节诊治中国专家共识(2018年版)》[4]中关于SPN的诊断标准；(2)SPN直径为0.4～3.0 cm；(3)临床及影像学资料完整。排除标准：(1)术前接受放、化疗等治疗；(2)合并远处转移；(3)伴肺门增大、纵隔淋巴结肿大、肺不张、肺内浸润影及胸腔积液。根据病理诊断将患者分为恶性结节组(恶性组)122例和良性结节组(良性组)38例。恶性组男59例，女63例，年龄41～74岁，平均年龄(59.7±10.8)岁；良性组男22例，女16例，年龄34～65岁，平均年龄(51.5±11.2)岁。本研究经十堰市人民医院伦理委员会审核批准，所有患者均签署知情同意书。

2.方法

(1)临床资料收集：包括性别、年龄、肿瘤既往史与家族史、吸烟史(连续吸烟1年以上)、有无首诊症状(如胸痛、咳嗽、咳痰、呼吸困难、咯血、浅表淋巴结肿大等)。肿瘤既往史及家族史、吸烟史、首诊症状若有则记为“1”，若无则记为“0”。

(2)血清肿瘤标志物检测：患者于术前留取静脉血检测血清癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19抗原片段(Cyfra21-1)、鳞状上皮细胞癌抗原(SCC)和神经元特异性烯醇化酶(NSE)。以上4项指标的正常参考值上限分别为5.0 ng/ml、3.3 ng/ml、1.5 ng/ml和16.3 ng/ml，其中任何1项指标超过上限即为肿瘤标志物阳性，记为“1”，均未超过则记为“0”。

(3)结节影像学特征评估：由两位影像专业的副主任医师根据患者CT检查结果随机、独立评价结节的特征，若结果描述有差异，则请影像专业的第三人予以评估，结节特征包括结节最大直径、位置、边界模糊、毛刺征、空泡征、钙化、分叶征、血管集束征、胸膜凹陷征、支气管截断征和磨玻璃结节。最大直径以mm为单位(以实际数值带入公式)，其余特征若有则记为“1”，若无则记为“0”。

结 果

1.两组患者临床病理特征分析：恶性组患者中腺癌114例，鳞癌6例，淋巴上皮瘤样癌1例，神经内分泌癌1例；良性组患者中结核球14例，机化性肺炎6例，炎性假瘤7例，肺错构瘤7例，不典型腺瘤样增生2例，硬化性血管瘤2例。

2.两组患者临床资料比较：两组患者年龄、肿瘤家族史、吸烟史、血清肿瘤标志物阳性、结节最大直径、边界模糊、毛刺征、结节钙化、分叶征、血管集束征、胸膜凹陷征、支气管截断征和磨玻璃结节比较差异均有统计学意义(P<0.05)；而性别、肿瘤既往史、首诊症状、结节位置和空泡征等比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者临床资料比较[例，(%)]

3.SPN良恶性影响因素的多因素分析结果：将两组比较差异有统计学意义的临床特征进行多因素logistic回归分析结果显示，年龄、肿瘤家族史、血清肿瘤标志物阳性、结节最大直径、结节边界模糊、毛刺征、钙化、分叶征、胸膜凹陷征、血管集束征和磨玻璃结节等是SPN良恶性的独立影响因素(P<0.05)。见表2。

表2 SPN良恶性影响因素的多因素分析结果

4.预测模型对恶性SPN的预测价值：根据logistic多因素回归分析结果建立SPN良恶性预测模型，SPN恶性预测值(Y)=eX/(1+eX)，X=-8.634+(0.059×年龄)+(1.189×肿瘤家族史)+(2.107×血清肿瘤标志物)+(0.713×结节最大直径)+(0.378×边界模糊)+(1.045×毛刺征)+(-1.793×钙化)+(0.862×分叶征)+(1.135×胸膜牵拉征)+(1.961×血管集束征)+(1.345×磨玻璃结节)，e为自然对数。将患者的全部资料代入本模型公式、北大模型和Mayo模型，以病理检查结果为“金标准”，以计算出的恶性概率为临界值，绘制ROC曲线，计算出本模型的AUC为0.789、北大模型为0.715、Mayo模型为0.677，三者比较差异有统计学意义(P<0.05)。当本模型选择截点值T=0.432时，其敏感度及特异度最高，分别为81.4%和73.7%。见图1。

图1 3种模型的ROC曲线

讨 论

目前SPN的检出率逐年增加，可达8%～51%[5]。CT引导下经皮肺穿刺活检虽然能明确结节的性质[6]，但该操作具有创伤性，且部分结节的位置难以完成穿刺。对SPN临床特征进行分析、建立良恶性预测模型，对其进一步诊疗措施的选择具有帮助。

研究显示，年龄增长、肿瘤家族史是恶性SPN的危险因素[7-8]。而联合检测多种血清肿瘤标志物，诊断恶性SPN的敏感度为81.82%、特异度为88.24%、阳性预测值为93.10%、阴性预测值为71.43%[9]。本研究也发现，年龄、肿瘤家族史、肿瘤标志物阳性是恶性SPN的影响因素。Sonavane等[10]报道当结节最大直径超过10 mm时，其恶性风险增加。张凯等[8]、满君等[11]研究发现，边界模糊、毛刺征、分叶征、胸膜凹陷征、血管集束征和磨玻璃样改变等均为恶性SPN的影响因素，本研究也得到类似结果；而结节钙化是其保护性因素，考虑SPN出现钙化可能与良性病变相关[12]，本研究结果与其一致。

湖北省十堰市地处鄂西北山区，人口学背景和环境因素具有独特之处，建立适合本地区人群SPN的预测模型具有重要意义。本研究建立了包含肿瘤标志物的恶性SPN预测模型，在设定合适的截点值后，敏感度和特异度均较高，说明本预测模型对SPN良恶性具有较好的预测效果。关于SPN良恶性的预测模型，目前应用比较广泛的有国内的北大模型和国外的Mayo模型，这些模型中均未纳入血清肿瘤标志物。本研究将160例患者的数据代入这3个模型绘制ROC曲线结果显示，本模型的AUC大于Mayo模型和北大模型，说明含有肿瘤标志物的预测模型的预测价值可能高于不含有肿瘤标志物的模型，提示在今后判断SPN的良恶性时，需充分考虑肿瘤标志物对其的影响。卢兴时等[13]的研究也发现，含有Cyfra21-1的预测模型判断SPN良恶性的AUC高于不含肿瘤标志物的预测模型。本研究的不足之处在于本研究为单中心回顾性研究，样本量较少，且模型比较时未引入外部数据，将来还需多中心、大样本、前瞻性的深入研究，以增加预测的准确性。

综上所述，本研究分析了SPN患者的临床特征，确定了恶性SPN的危险因素，建立了包含肿瘤标志物的预测模型，对早期预测SPN的良恶性、指导临床进一步诊疗具有一定的应用价值。