原发性骨质疏松症的研究进展与最新指南解读

吕遐 扶琼

根据WHO定义，骨质疏松症(OP)是一种以骨量低、骨组织微结构损坏导致骨脆性增加、易骨折为特征的进展性全身性骨病[1]。OP与年龄增加相关[2]，随着人口老龄化的加剧，OP已成为最常见的骨骼疾病，亦是脆性骨折的高危因素[3]。脆性骨折也称骨质疏松性骨折，多由OP导致，是指受到轻微创伤或日常活动中即发生的骨折。脆性骨折的常见部位包括椎体、髋部、前臂远端、肱骨近端和骨盆等，其中最常见为椎体骨折[4]。有研究显示，发生髋部骨折后1年内，约20%患者会死于感染、血栓事件等各种并发症，约50%患者出现残疾，生活质量明显下降[5]。脆性骨折患者的医疗、护理需投入巨大人力、物力，造成沉重的家庭和社会负担。因此，OP及其引起的脆性骨折已成为包括我国在内的全球各国共同面临的重要公共卫生问题。

OP分为原发性和继发性两大类，前者包括绝经后OP(Ⅰ型)、老年OP(Ⅱ型)和特发性OP(包括青少年型)；后者指由任何影响骨代谢的疾病和(或)药物及其他明确病因导致的骨质疏松(如糖皮质激素导致的OP)。尽管OP可发生于任何年龄，但多见于绝经后女性和50岁以上男性[6]。根据国际骨质疏松基金会(IOF)统计，亚洲/大洋洲、欧洲、北美洲、拉丁美洲、中东及非洲在内的各地区OP相关诊疗指南多数聚焦于原发性OP，尤其是绝经后OP和老年OP。中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会于2006年发布第一版《原发性骨质疏松症诊疗指南》，此后经过两次修订更新，分别于2011年、2017年发布第二、三版指南[7]。2018年我国发布了《中国老年骨质疏松症诊疗指南》[8]。绝经后OP在欧美国家得到较多关注，2018年、2019年欧洲及美国先后发布了最新版绝经后妇女OP诊疗指南[9-10]。本文以我国《原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)》[11](简称“2017版中国指南”)为基础，结合国内外其他最新指南的相关推荐意见，总结原发性OP的临床诊疗重点。

一、OP的风险预测

如何基于循证依据制定经济、有效的诊疗流程是OP相关指南的重要内容。其中，危险因素与风险预测对于回答“应该对哪些人群进行骨质疏松筛查”和“应该何时启动抗骨质疏松治疗”这两个关键问题具有重要意义。国内外指南均对OP的危险因素和风险预测进行了详细阐述。

2017版中国指南推荐使用的风险预测方法包括IOF一分钟测试、亚洲人骨质疏松自我筛查工具(OSTA)及骨折风险评估工具(FRAX)。其中，IOF一分钟测试简单快速，可用于OP的初步筛查；OSTA基于亚洲国家和地区的研究数据制定，适用于我国绝经后妇女；FRAX是WHO推荐的骨折风险预测工具，需结合部分临床危险因素及骨密度共同评估，计算方法相对复杂，适用于具有骨质疏松骨折危险因素、尚未发生过脆性骨折、未接受过抗骨质疏松药物治疗的低骨量人群。依据FRAX评估结果启动抗骨质疏松治疗具有重要意义，但其临床应用仍有一定局限性，主要包括以下方面：(1)干预阈值的界定：FRAX最初的干预阈值界定基于9项大样本人群队列研究，其中8个队列均为高加索队列，仅1个队列来自日本[12]。地区及人口差异可影响OP的危险因素判定，从而影响FRAX在不同人群中的预测结果。2017版中国指南发布时尚无中国大样本流行病学研究结果[11]，但国内已有研究提示FRAX可能低估了中国人群的骨折风险[13]，因此，该指南建议髋部骨折概率超过3%或任何主要部位脆性骨折概率超过20%即为骨折高危患者。2018年中国OP流行病学调查结果显示，我国50岁以上人群OP患病率为19.2%，其中女性为32.1%，65岁以上人群OP患病率达32.0%，其中女性为51.6%[14]。与其他国家及地区已有数据比较，我国男性OP患病率与各国差异不大，女性患病率明显高于欧美国家，与日本、韩国等亚洲国家相近(美国50岁以上女性OP患病率为16.5%，加拿大为15.8%，韩国为38.0%)。基于中国人群队列的FRAX干预阈值仍需进一步研究与验证。(2)FRAX纳入的骨折风险因素有限。多数继发性因素和影响骨质疏松的药物均未被列入；跌倒是脆性骨折的独立危险因素，但亦未被纳入在内，对于老年人群，应重视对跌倒相关环境及自身因素的评估[8]。

二、原发性OP的诊断

OP的诊断基于全面的病史采集、体格检查、骨密度测定、影像学检查及必要的生化检查。临床上原发性OP的诊断应包括两方面：确定是否为OP和排除继发性OP[8]。2017版中国指南提出的OP诊断标准包括以下3项[11]：髋部或椎体脆性骨折；双能X线吸收检测法(DXA)测量的中轴骨或桡骨远端1/3骨密度的T-值≤-2.5；骨密度测量符合低骨量/骨量减少(-2.5

1.DXA测量骨密度是多国指南公认推荐的OP诊断方法。骨密度是指单位体积(体积密度)或单位面积(面积密度)所含的骨量。骨密度测量方法较多，不同方法在OP的诊断、疗效监测及骨折风险评估中的作用有所不同。目前临床和科研常用的骨密度测量方法除DXA外，还包括定量电子计算机断层扫描(QCT)、外周QCT(pQCT)和定量超声(QUS)等。美国放射学会(ACR)2017年发布的OP和骨密度适宜性标准[15]总结了已有的循证医学证据，提出DXA是筛查65岁以上女性和70岁以上男性是否患OP的首选诊断方法；也适用于65岁以下且具备其他骨折危险因素的绝经后女性；同时是OP确诊患者的首选随访指标。WHO对于骨密度的定义亦基于DXA测量的T-值；除上文提到的骨质疏松与低骨量外，T-值≥-1.0定义为正常骨密度；T-值≤-2.5合并脆性骨折定义为严重骨质疏松。应用DXA测量骨密度时主要测量中轴骨，建议同时测量腰椎1～4和股骨近段；如患者有甲状旁腺功能亢进症、测量髋部或腰椎受限等情况，可选择测量非优势侧桡骨远端1/3的骨密度[8,11]。同时，需使用当地人群作为T-值的参考数据库来源。

2.脆性骨折是OP的最终结局及重要临床表现。部分患者可“静悄悄”地发生椎体骨折，延误OP的诊断和治疗。因此，早期识别脆性骨折对于OP的及时诊断具有重要意义，除了仔细询问骨折病史外，应重视椎体骨折的影像学筛查。2017版中国指南建议进行椎体骨折评估的指征包括：(1)70岁以上女性、80岁以上男性椎体、全髋或股骨颈骨密度T-值≤-1.0；(2)65～69岁女性、70～79岁男性椎体、全髋或股骨颈骨密度T-值≤-1.5；(3)绝经后女性、50岁以上男性具有任一特殊危险因素(包括50岁后非暴力性骨折病史、较年轻时最高身高缩短超过4cm、1年内身高进行性缩短超过2cm、超过3个月的糖皮质激素使用史)。同时推荐首选胸腰椎X线侧位影像检查判定骨质疏松性椎体压缩性骨折，并推荐采用Genant目视半定量判定法[11]。DXA胸腰椎的侧位椎体成像(VFA)与X线评估椎体骨折的特异度、灵敏度相当[8]，也可用于椎体骨折的诊断。

符合OP诊断后，仍需结合患者的详细既往病史和必要的实验室、影像学等检查结果，排除影响骨代谢的内分泌疾病和类风湿关节炎等免疫疾病、影响钙和维生素D吸收、代谢的消化、肾脏系统疾病、神经肌肉疾病、多发性骨髓瘤等恶性疾病、使用特殊药物等因素，方可诊断原发性OP[11]。继发性因素鉴别涉及领域广泛，在国内外指南中所占篇幅均较少，应引起重视。

三、原发性OP的治疗

1.非药物治疗

多国指南对OP患者的生活方式及营养元素补充作出了具体要求[4,16]。2017版中国指南针对生活方式的调整措施较2011版更为细化；同时采用2013版中国居民膳食营养素摄入量建议，更新了骨健康基本补充剂。单独补充钙剂或维生素D并不被推荐用于骨折的预防[3]；老年人群因缺乏日照、维生素D合成能力下降及吸收障碍，必要时可补充活性维生素D[8]。

针对脆性骨折，可根据患者情况采取手术治疗。应考虑骨质疏松性骨折骨质量差、愈合缓慢等不同于一般创伤性骨折的特点，酌情使用特殊器材手术固定，或采用骨水泥等局部强化技术治疗[17]。

2017版中国指南亦推荐针对OP的康复治疗，包括运动疗法、理疗等。康复治疗可改善骨强度、降低骨折的发生率，提高患者的工作能力和生活质量[11]。

2.抗OP药物治疗

2017版中国指南建议的抗OP药物治疗适应证包括诊断明确的OP或达到FRAX干预阈值的低骨量患者，并提出国内主要的抗OP药物根据作用机制可分为骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、其他机制类药物及传统中药[11]。表1结合各国最新指南推荐，总结了现有不同种类抗OP药物的作用机制、代表药物、适应证、不良反应及使用注意事项等。除中药外，其他几类药物亦被多国指南推荐。值得注意的是，2017版中国指南中提到了尚未获批OP适应证的特异性核因子(NF)-κB受体活化体配体(RANKL)的完全人源化单克隆抗体——迪诺塞麦(Denosumab)，其于2019年首先被批准上市用于治疗不可手术切除的骨巨细胞瘤或手术切除可能导致严重功能障碍的成人和骨骼发育成熟的青少年患者。其他新型抗OP药物亦不断研发上市，国外目前已获批准的新型抗OP药物还包括甲状旁腺激素(PTH)类似物Abaloparatide、Romosozumab、选择性雌激素受体调节剂Bazedoxifene等。近年来，多数新药的获批适应证为绝经后OP。美国内分泌学会多次更新《绝经后骨质疏松症的药物治疗指南》[10]，2020年最新版增加了新型药物Romosozumab，并更新了推荐治疗流程[18]供参考(图1)。

表1 现有抗OP药物总结[3,9-11,18]

注：VTE：静脉血栓栓塞图1 美国内分泌学会绝经后OP推荐治疗流程[18]

四、总结

原发性OP已经成为50岁以上人群的重要健康问题，中老年女性的骨质疏松问题尤为严重。多国OP诊疗指南推荐使用FRAX等方法进行筛查和风险预测，基于DXA测定的骨密度和脆性骨折病史进行OP的诊断，并根据患者个体选择综合治疗方案，包括调整生活方式、手术治疗、康复治疗、抗OP药物治疗等。新型抗OP药物的获批上市为绝经后OP带来新的治疗选择。