构建血管性痴呆中西医结合临床预测模型的基本因素和策略构想＊

宋博策，刘剑刚，李 浩

（1. 北京中医药大学 北京 100029；2. 中国中医科学院西苑医院 北京 100091；3. 中国中医科学院心血管病研究所 北京 100091）

临床预测模型在现代医学研究与实践中具有非常重要的临床价值，临床医生可以借助临床预测模型更精准筛选和诊断研究对象，以便同患者进行更好的沟通并做出医疗决策。卫生医疗部门（政府）与疾病预防管理者也可更好的进行医疗治疗和疾病预防管理，合理配置优化医疗资源。现代医学模式从单一的经验医学发展到多学科的循证医学模式，并过渡到到精准医学，数据的挖掘价值得到前所未有的发展和重视，云处理和大数据的获取、存储及分析与疾病预测技术的快速发展，使得精准医学和个性化医疗的实现越来越成为可能。

血管性痴呆（vascular dementia，VD）是一种由多种血管因素导致的具有不同临床症状和病理特点的疾病[1]，其患病率约为1.26%-2.4%，占所有痴呆的12%-20%[2]，仅次于阿尔兹海默病（Alzheimer's disease，AD），是第二大常见的痴呆类型。随着中国人群老年化进程的不断发展，以及脑血管疾病的发生率的不断增高，VD的发病率逐年攀升，庞大的痴呆人群和巨额的财政支出，给家庭和社会造成了沉重的负担。VD 被认为是一种可以早期防治的痴呆综合征，若能有效干预可以有效减缓其进展，从而减轻相关症状带来的危害。因此对VD 的早期诊断、早期治疗就显得尤为重要。目前VD 的诊断标准尚未达成国际统一共识，若能结合其相关危险因素建立一个可以早期识别VD 的疾病预测模型，将会对VD的预防及早期干预产生重要意义。

1 血管性痴呆的流行病学概况

目前，全世界有超过4600 万人患有痴呆症，预计到2030 年，全球痴呆患者总数将上升至7560 万，到2050 年将增加至1.353 亿[3]。一项针对上海居民的研究表明[4]，75 岁以上的老年人，痴呆的死亡风险比，与癌症的死亡风险比相似。调查显示，2001 年60.1%的痴呆患者生活在发展中国家；到2040 年，这一比例将上升至71.2%，人口老龄化转变正在迅速发展，特别是在中国、印度和拉丁美洲（发展中国家），痴呆正迅速成为主要的公共卫生问题[5]。

2015 年，全球痴呆症费用为8180 亿美元（美国），是无痴呆症患者的5.5 倍[6]，发展中国家痴呆症的总费用估计每年为726 亿美元[7]，在中国，非医疗费用随着认知能力下降而增加，并且MMSE 评分低于11分和痴呆后抑郁的患者需要每日24小时护理[8]。

2 血管性痴呆临床预测模型国内外研究现状

临床预测模型（clinical prediction model，CPM）的建立是在流行病学调查、相关因素分析基础上，结合现代数据挖掘、数据分析方法而得到的产物，可以用于疾病的预测、诊断及预后。目前关于VD 的筛查量表主要包括，简易精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）、Hachinski 缺血量表、蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment,Moca），而MMSE 主要为筛查AD 而设计，可能对VD 的筛查敏感度差[9-10]。

其他的预测手段，例如Christian Lambert 等[11]通过研究发现，在一个相对同质的脑小血管疾病队列中，可以识别出与长期临床结局相关的单独的解剖内表型，换而言之，于一组有症状性脑血管病的患者中，在VD 临床前阶段，颅脑磁共振成像（MRI）中即存在解剖异常，研究者认为这可以在发病的前3 年预测多种病理分型的临床前VD。但MRI 费用较高，非常规体检项目，较难推广。

目前，中医方面的文献大多使用田金洲等[12]制定的《血管性痴呆的诊断、辨证及疗效判定标准》，该标准也是以MMSE、Hachinski 缺血量表为基础，且分型较单一，尚不能涵盖所有证型的VD。

3 血管性痴呆临床影响因素的基本分析

3.1 脑卒中

调查显示，卒中后3-15 月内，30%以上的患者认知功能下降，9%发生痴呆，随访5年，血管性轻度认知损害患者中44%发展为痴呆[13]。Taylor 等[14]认为基底节、额叶皮质和丘脑的单或多个梗死灶，可能引起患者执行功能的紊乱。研究表明[15]大脑后动脉急性闭塞导致的海马梗死能够造成永久性的记忆损伤以及认知障碍。Benisty 等[16]研究发现丘脑腔隙性梗死、壳核以及苍白球的病变可以引起认知功能障碍，其中壳核以及苍白球病变主要降低记忆功能。

3.2 高血压

一项基于477013 人的研究表明，51 至70 岁年龄段的血压升高是VD的重要危险因素，60-65岁之间的高血压是中年后期VD 的显著风险[17]，年龄在71-90 岁之间的VD 风险与血压关系不大[18]。长期持续的血压升高会造成脑血管内皮细胞损伤，使血管通透性异常升高，增加脑血管水肿、渗出风险，从而损伤脑组织，另外内皮损伤容易诱发形成动脉硬化，降低脑灌注水平，进一步加重认知功能障碍[19]。

3.3 脂质代谢异常

Sabrina 等[20]进行的7 470 人的临床观察，发现高血脂为VD 的危险因素，较高基线水平的甘油三脂浓度与VD或混合性痴呆相关。研究证实[21]，长期高血脂能够增加血浆脂质过氧化程度,动脉内皮长期处于较高浓度的自由基和过氧化脂质环境中很容易受到损害，同时较高的血脂水平可以促使脂质在动脉壁大量沉积, 刺激动脉壁胶原纤维合成,造成动脉内膜基质变性、弹性纤维崩解，最终导致脑动脉粥样硬化，减少脑部供血，影响认知功能。

3.4 糖代谢异常

英国前瞻性糖尿病研究小组[22]认为，2 型糖尿病是VD 的危险因素，且与血脂异常一道常与VD 共存，在社区居住的老年人中，糖尿病患者患痴呆的风险是非糖尿病患者的1.5 到2.5 倍[23]。研究表明，血糖水平过高能够加速神经变性、老化的进程[24]，且血糖水平较高时，尽管未达到糖尿病诊断标准，患者海马区和纹状体结构萎缩的程度显著高于血糖正常人群[25]。葡萄糖是大脑能量的唯一来源，反复低血糖会使大脑能量供应不足，造成海马区神经元萎缩，最终导致认知损害[26]。这表明较高或较低水平的血糖浓度，均可能是认知障碍的危险因素。

3.5 肥胖症研究

中年人体重增加以及脂肪细胞衍生激素的变化可能会增加对痴呆的易感性；而在晚年，体重和相关激素变化的减少是痴呆发作前的早期表现[27]。其中脂联素作为脂肪细胞分泌的一种蛋白质被广泛研究，它是一种胰岛素增敏激素，其水平随着体重的增加而降低[28]，研究发现低循环脂联素水平与缺血性卒中后死亡率增加有关，甚至可能有助于预测神经系统严重程度和功能预后[29-30]，即脂联素对缺血性中风的神经保护作用[31-32]。

3.6 增龄与性别

多项研究表明年龄是痴呆的重要危险因素，65 岁以下的痴呆患病率为2-11%，而65 岁以后痴呆患者逐渐增加[33]。几乎所有拉丁美洲，非洲和亚洲的研究证实，女性更容易罹患AD[34]，特别是在高龄情况下，而VD在男性中更为常见[35]。

3.7 文化水平

Suvarna 等[36]通过多年跟踪随访，发现受双语教育的痴呆患者，其痴呆症往往延迟发作，认为教育程度不足有更大的罹患痴呆的风险。Elizabeth 等[37]研究发现，神经影像学中较大的皮质下高信号（subcortical hyperintensities，SH）容量与MMSE 的较低得分相关，在SH 程度相似的情况下，受过高等教育的个体在MMSE上的得分更高，表明教育程度减轻了SH负担对VD 患者认知状态的有害影响。Jung等[38]研究发现，在皮层下血管性痴呆（subcortical vascular dementia，SVD）人群中，接受高等教育的患者其额叶和海马旁区域皮质变薄更明显，证明教育对皮质变薄具有代偿作用。

3.8 生活方式

生活习惯也和VD 的发病密切相关。与不吸烟者相比，吸烟者患VD 风险是其1.38 倍，对于全因痴呆，每天20 支卷烟其患病风险将增加34%[39]。既往研究表明，大量饮酒与痴呆风险增加有关相反，一些评估老年人饮酒的研究发现，与老年人戒酒相比，轻度至中度饮酒相关痴呆的风险降低25-28%，但因果关系尚不确定[40]。

3.9 遗传基因

目前关于VD 的基因研究很少。几项人类遗传学关联研究[41-43]发现，由APM1基因（表达脂联素）中的单核苷酸多态性引起的低脂联素血症可以增强胰岛素抵抗性，这可能导致认知功能下降[44-49]。Chabriat 等[50]研究发现，伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病，是以反复皮质下腔隙性梗死、进行性认知障碍等为主要表现，与19 号染色体上的Notch基因移码突变相关。Bersano[51]研究发现，由于GLA 基因（Xq22）突变而导致的Fabry 病，能够引起脑卒中和心肌病等症状，是青年人脑卒中的潜在原因。

3.10 其他因素

此外，亦有研究证实，各种遗传和环境因素，包括早期大脑发育，身体发育，社会经济条件，环境富集，微量物质摄取，头部损伤和认知储备，都可能是导致痴呆的危险因素[52-54]。

4 血管性痴呆诊疗的过去和现状

现今VD 国际诊断标准尚未达成共识，临床上应用较多的诊断标准多来自世界卫生组织（ICD-10,1992）[55]、加利福利亚阿尔兹海默病诊断治疗中心[56]、美国国立神经系统疾病与卒中研究所和瑞士神经内科学研究国际协会国际工作小组（NINDS-AIREN）[57]和美国精神病学会（DSM-IV,1994）[58]。迄今为止，美国药品监督管理局（FDA）没有批准以VD 为适应症的任何药物[59]，但目前应用于AD的药物如胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐，加兰他敏）、谷氨酸受体拮抗剂（如盐酸美金刚）、尼麦角林和银杏叶提取物在临床上也被用于治疗VD，因此，目前VD 的形成因素和晚期变化与阿尔茨海默病可能具有相似的病理变化。

5 传统医学对VD的认识

中国传统医学并未将VD 与其他各型痴呆区分开来，均属于“痴呆”的范畴，病机为本虚标实。中医内科学教材将其分为髓海不足证，脾肾亏虚证，气血不足证，痰浊蒙窍证，瘀阻脑络证，心肝火旺证和毒损脑络证几型[60]。不同医家对VD的认识不尽相同，但治疗均标本兼顾，获得了很好的疗效。田金洲等将VD 定义为7 种证型[12]，肾精亏虚证、痰浊阻窍证、瘀血阻络证、肝阳上亢证、火热内盛证、腑滞浊留证、气血亏虚证，但并未给出明确的治疗方法。

6 建立VD中西医结合预测模型的必要性

VD 发病率高、生存质量差、治疗及护理费用高，给家庭和社会带来了沉重的负担，单一的治疗方法和模式并无方法解决根本问题，因此若建立VD 的临床预测模型，对其进行早期诊断、早期干预，将会对疾病的控制产生深远的意义。

目前西医没有明确关于VD 的预防药物，多通过规避VD 致病危险因素的来预防其发生。中医药传承千年，对于摄纳养生，未病先防，既病防变有着独到的认识。朱丹溪曰:“与其救疗于有疾之后，不若摄养于无疾之先。”[61]《素问·四气调神大论》云:“是故圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱。”《素问·上古天真论》曰:“夫上古之人教下也，皆谓之虚邪贼风，避之有时，恬淡虚无，真气从之，精神内守，病安从来？”《金匮要略》亦言：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾。”在发生VD 或认知障碍之前，人们可以通过调整生活习惯及饮食结构，或服用膏方、药膳调理体质，来预防其发生。但对与已经罹患VD 的患者，早期治疗对控制病情就显得尤为重要。中医的“既病防变”主要体现在疾病的早期诊断、早期治疗，将疾病控制在萌芽阶段，就有机会延缓VD 的进展。针对不同证型VD 患者辨证施治，个体化治疗，人文因素和医学治疗相结合的治疗效果颇佳。但现有VD 的中医诊断不够全面，其结构也不能满足所有层次人群，因此建立简效便捷的VD 临床预测模型对充分发挥中医药的防治优势具有重要的意义。

7 建立VD 中西医结合预测模型的新思路和初步设想

建立临床预测模型是一项复杂的系统工程，涉及研究问题、数据集、变量、模型等诸多环节，谷鸿秋等[62]将临床预测模型建立的全过程归纳为确立研究问题、选择数据来源、筛选预测变量、处理预测变量、拟合预测模型、评估预测模型、呈现预测模型以及报告研究结果8 个步骤。拓展新思路和结合《个体预后与诊断的多变量预测模型透明报告》（TRIPOD）研究组所作的报告规范[63]，对于VD临床预测模型的建立具有现实意义，作者初步将其定义为以下几个部分：

7.1 数据的获取及数据库的建立

首先要明确数据来源，流行病学调查、回顾性分析等都是很好的数据获取方式，通过阅读文献及专业分析了解VD 发病的相关因素，来确定所要收集的信息，前文涉及VD 的致病因素如卒中、高血压等病史以及生活、饮食习惯均可以纳为采集对象，临床预测模型针对不同人群有不同的定位，遗传因素、基因检测、蛋白分析等不同层次的指标可以根据实际予以确定。此环节要确保足够的生物样本量及数据的真实性。

7.2 筛选预测因子

获取数据后需要对其进行整理，不同的群体致病危险因素不尽相同，这时需要通过专业判断初步清洗掉部分非相关混杂因素，然后利用统计学方法确定预测变量。VD 的预测因子（Predictors）包括疾病史、临床用药、生化检测、尿样检测、病理诊断、影像学检测、脑电图检测、体格检测结果和社会人口学特征（如年龄、性别）和生活方式的询问，特别是现代医学特征（基因测序、编码和非编码基因检测）以及组学(基因组学、蛋白组学、代谢组学和药物基因组学等)指标，上传数据处理中心（云端）进行第三方统计分析。建立临床预测模型时logistic 回归是常用的统计方法，而通过R 语言进行的lasso 回归[64]虽然操作相对复杂，但因其可以通过调整调和参数λ 的值来控制预测变量的数量，故而受到许多学者的推崇。

7.3 模型的建立

建立疾病诊断模型多选择logistic 回归，而cox 回归是建立预后模型的首选，一般选用最大似然法来估计变量系数。此环节分为模型建立和模型验证两部分，经过统计运算得到模型的过程称为模型的建立，而后还需对所得模型进行验证，根据验证数据来源不同可以选择内验证与外验证。

7.4 模型的呈现

预测模型的最终呈现方式多种多样，可以是一个公式，可以是评分表，也可以是列线图（Nomogram），亦或是一个信息社会的APP，总体设想见图1。

8 目前建立VD临床预测模型的困难和策略

随着科技的发展，大数据时代已然来临，建立疾病预测模型成为了医学诊疗发展的新趋势，运用现代新型科技方法将所获得的大数据样本进行深度挖掘，探寻其背后的奥秘，为VD 的临床诊疗提供提供新途径、新方法，是老年医学领域医务工作者的职责所在。但就当前条件来看，建立VD 临床预测模型仍然存在一定的局限性。

图1 血管性痴呆的中西医临床预测模型的构建

现代医学虽然制定了相对明确的诊断标准，但标准多元化且国际上尚未达成统一认识，这可能导致大众对模型的评判出现争议；治疗上亦没有明确规定的药物，而盐酸多奈哌齐等药物也具有较多的副作用风险。中医方面，多项临床研究证实[65-66]，通过辨证论治治疗VD 可以取得很好的临床疗效，副作用较为少见，但其缺点是没有明确的诊断标准，且四诊信息过于主观化，难以客观评价疾病诊疗程度。倘若将中医的辨证论治进一步规范和量化，并与现代医学的诊断标准结合起来，建立符合不同人群的中西医结合的VD 临床预测模型，通过简单的测试即可判断是否罹患VD及其中医分型，从而快速、精准的运用现代医学和中医药方法对VD进行早期干预。

总之，采用真实、整齐、客观和结构化的临床数据，结合现代科学方法，拓宽思维，构建VD 中西医结合临床预测模型，并建立高质量的中西医结合老年病的研究团队，充分发挥现代医学及传统医学的诊疗特色，可以进一步减少VD 的发生、发展，提高其生活质量，使之身心健康的生活，进而造福广大老年群体。