轻型脑外伤患者血浆和肽素、MMP-9水平与头颅CT扫描结果的关系

杨以平 曹冠柏 黎勇夫 冯铃

脑外伤（traumatic brain injury，TBI）是一种常见疾病，发生率仅次于四肢伤，但其死亡率和致残率高居全身各部位损伤之首[1]。目前，国际上通用格拉斯哥昏迷评分（Glasgow Coma Scale，GCS）对TBI进行分型，TBI 分为轻型、中型和重型。轻型TBI（mild traumatic brain injury，MTBI）最常见，占TBI的70%～90%，其中1%～20%的MTBI 患者可能出现持续的躯体、认知和行为障碍[2，3]，0.4%～1.0%的MTBI 患者需要神经外科干预[4]。因此，必须仔细评估MTBI 患者潜在的颅内损伤。

MTBI 患者的临床评估极具挑战性，因为在早期临床检查中缺乏局灶性神经系统体征，并不能排除潜在的严重颅内损伤。CT 扫描能发现颅内损伤，是TBI 早期诊断的最佳检查手段。然而，80%以上的MTBI 患者CT 检查是没有异常的[5，6]，对所有MTBI 患者行头颅CT 扫描会占用大量资源，并存在辐射暴露问题。因此，是否对所有MTBI 患者行CT 检查来排除颅内损伤意见不一。

测定血液生物标志物可以确定颅内损伤的高风险患者。MTBI 后脑相关生物标志物进入血液循环可以作为客观的辅助检查指标[7]。本研究探讨MTBI 患者血浆和肽素、基质金属蛋白酶-9（Matrix metalloproteinase-9，MMP-9）水平与头颅CT 扫描结果的相关性。

1 材料与方法

1.1 一般资料选择2016年6月～2019年9月在我院诊治的、资料完整的MTBI 患者92 例，根据CT扫描结果将其分为CT 阴性组和CT 阳性组。CT 阴性组：头颅CT 扫描未见颅内损伤的MTBI 患者79例；CT 阳性组：头颅CT 扫描见颅内异常13 例，如硬膜下血肿、硬膜外血肿、蛛网膜下腔出血、脑挫伤或脑内血肿。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：脑外伤后4h 内就诊，符合MTBI 诊断标准；伤后4h 内采集静脉血测定血浆和肽素、MMP-9，行头颅CT 扫描。排除标准：年龄低于18 周岁者；既往有中枢神经系统疾病史者；中型及重型颅脑外伤者；多发性或复合性损伤者；贫血者（女性血红蛋白＜115g/L，男性血红蛋白＜130g/L）；低血压者（收缩压＜90mmHg，舒张压＜60mmHg）；凝血功能障碍者。

1.3 MTBI 诊断有头部外伤史；GCS 13～15 分，昏迷时间不超过20min；至少有一种以下临床症状：头痛、精神状态改变、头晕、呕吐、视物模糊、复视、健忘症、偏瘫或癫痫发作。

1.4 血液标本的采集及测定脑外伤后4h 内采取静脉血5ml，离心机3 000r/min 离心10min，分离血浆后放置于-70℃深低温冰箱保存，采用酶联免疫吸附法批量定量分析测定血浆和肽素、MMP-9 水平，检测试剂由上海高创化学科技有限公司生产，检测仪器用BIO-RAD 680 酶标仪，严格按试剂盒说明书操作方法进行测定。

1.5 头颅CT 扫描伤后4h 内行头颅CT 扫描。MTBI 患者头颅CT 扫描颅内可无异常发现，如脑震荡；亦可有异常发现，如蛛网膜下腔出血、急性硬脑膜外、硬脑膜下及脑内血肿、脑挫裂伤或弥漫性轴索损伤。无异常发现为CT 阴性，有异常发现为CT阳性。

1.6 统计学方法采用SPSS 19.0 统计软件对数据进行分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较用t检验；计数资料采用频数（百分比）表示，组间比较用χ2检验；P＜0.05 为差异有统计学意义。对血浆和肽素、MMP-9 检测结果作图绘制ROC（Receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算ROC 曲线下面积（area under the curve，AUC），以探索血浆和肽素、MMP-9 发现MTBI 患者CT 扫描颅内损伤的能力。检验水准为α=0.05。AUC=0.5 表示无区分CT 阴性与CT 阳性的能力，AUC=1.0 表示具有完美的区分能力。根据ROC 曲线选择和肽素、MMP-9 临界点，最大程度地提高灵敏性、特异性，尽可能多地识别头颅CT 扫描异常。

2 结果

2.1 两组临床特征两组年龄、性别、损伤原因以及症状比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组临床特征[n（%）]

2.2 头颅CT 扫描结果头颅CT 扫描颅内未见明显异常79 例；CT 头颅扫描发现颅内损伤13 例，其中脑挫伤6 例（46.2%）、硬脑膜下血肿2 例（15.4%）、硬脑膜外血肿1 例（7.7%）、蛛网膜下腔出血3 例（23.1%）、脑内血肿1 例（7.7%）。

2.3 血浆和肽素、MMP-9 水平CT 阴性组与CT 阳性组血浆和肽素水平分别为（324.06±25.12）pg/ml、（496.34±45.26）pg/ml；CT 阴性组与CT 阳性组血浆MMP-9水平分别为（29.83±8.22）ng/ml、（47.55± 9.81）ng/ml。两组比较，CT 阳性组血浆和肽素、MMP-9 水平均明显增高（P＜0.05）。

2.4 血浆和肽素、MMP-9 检测用于发现MTBI 患者CT 扫描颅内损伤的ROC 曲线分析血浆和肽素区分CT 扫描阳性和阴性的AUC 为0.82、95%CI（0.70，0.94），P＜0.001；MMP-9 区分CT 扫描阳性和阴性的AUC 为0.77、95% CI（0.65，0.89），P＜0.001。见图1、表2。

图1 血浆和肽素、MMP-9 检测用于发现MTBI 患者 CT 扫描颅内损伤的ROC 曲线

表2 血浆和肽素、MMP-9 检测发现CT 扫描颅内损伤的 ROC 曲线分析结果

3 讨论

血浆和肽素是前精氨酸加压素C 末端的一部分，由39 个氨基酸残基组成，是体内最重要的应激激素之一。Veisani 等[8]报道，TBI 早期测定血浆和肽素水平可以提供更好的信息，已成为TBI 的一种新的标志物。Choi 等[9]通过Meta 分析定量评估TBI 后早期血浆和肽素水平与神经系统功能预后和死亡率的关系，这项分析包括6 份相关研究，纳入552 例TBI 患者，发现死亡患者的血浆和肽素水平显著高于幸存者，标准平均差（standardized mean difference，SMD）为1.80。在4 份相关格拉斯哥结局量表（Glasgow outcome scale，GOS）的研究中，结局不良的患者其和肽素水平显著高于结局良好的患者，SMD 为1.62。Castello 等[10]报道：MTBI 患者血浆和肽素水平为29.89pmol/L 明显高于非MTBI 患者的7.05pmol/L（P＜0.01）。Rongzi 等[11]报道血浆和肽素水平不仅在MTBI 早期明显升高，而且维持时间大于24h，是MTBI 最好的生物标志物。

MMP-9 是锌离子依赖的细胞外基质的主要降解酶，通过调控基质胶原成分的合成和降解，影响细胞的结构和功能，参与多种疾病的病理过程。MMP-9 通过攻击基底固有层蛋白，降解紧密连接复合物的组成部分而破坏血脑屏障，导致一系列脑损伤[12，13]。

乔彬峻等[14]观察TBI 患者血清MMP-9 的表达情况发现，相比健康对照组，TBI 患者血清中MMP-9表达水平升高，且随着损伤程度升高其表达水平也进一步升高（P＜0.05）；同时动态检测结果显示MMP-9在伤后3～4d 达到峰值，随后逐渐下降；MMP-9 在TBI患者外周血中表达升高，且与TBI 损伤程度呈正相关，MMP-9 可用来作为TBI 早期的特异性标志物，同时可以区分不同类型的TBI。莫云芳等[15]报道脑震荡患者血浆MMP-9 水平较健康体检者明显增高，以血浆MMP-9 水平41ng/ml 为临界值，其AUC 为0.836，区分脑震荡患者与健康体检者的灵敏度和特异度分别为68.3%和87.9%。

本研究结果发现，CT 扫描阳性组的血浆和肽素、MMP-9 水平明显高于CT 扫描阴性组（P＜0.05）。血浆和肽素、MMP-9 具有较好的区分CT 扫描阳性和阴性的能力，其AUC 分别为0.82、0.77，并且具有较高的灵敏性和特异性。

血浆和肽素、MMP-9 水平测定可以提供一种快速、简便的方法，对MTBI 患者进行风险分层。对血浆和肽素、MMP-9 水平明显升高，CT 扫描结果可能为阳性的患者，应及时行必要的头颅CT 扫描，以验证其颅内损伤程度。同时，这样的测定还具有成本低、分析快速和减少不必要的CT 扫描及辐射暴露的优点，可以作为MTBI 新的辅助检查指标。