免疫抑制疗法与造血干细胞移植治疗成人获得性重型再生障碍性贫血的成本-效果分析
2020-07-30张梦雪王小钦王虹
张梦雪 王小钦 王虹
再生障碍性贫血(AA)是一种骨髓造血衰竭综合征,重型再生障碍性贫血(SAA)目前主要的治疗方法为造血干细胞移植(HSCT)和免疫抑制疗法(IST)。近年来,HSCT长期治愈率已达到75%～80%[1],但由于其花费较高,且受到移植物抗宿主反应(GVHD)发生率和死亡率的限制,英国血液学标准化委员会认为35～50岁的患者需要仔细评估合并症以判断是否适合移植[2]。IST能使高达75%的患者达到缓解[3],5年生存率为60%～85%[4],适用于输血依赖的非重型再生障碍性贫血(NSAA)、缺乏相合同胞供体的未成年人、有相合同胞供体但年龄>50岁的SAA患者[5],但其具有高复发率且可引起继发性克隆性疾病。因此,35～50岁SAA患者的治疗方法选择在临床上仍存在争议。本研究采用卫生经济学的方法,以18～35岁获得性SAA患者作为对比,探讨35～50岁获得性SAA患者两种治疗方法的成本-效果,为临床合理选择治疗方法提供参考依据。
对象与方法
1.对象：纳入首次诊断为获得性SAA的成年患者,分为18～35岁及35～50岁两组进行分析。
2.方法
(1)文献纳入与排除：本模型患者不同病情状态之间转换的概率来源于对国内外广泛的文献检索。纳入标准：①研究时间为1980年1月1日～2018年8月1日；②研究样本为首次诊断为获得性SAA的患者；③样本人群既往未接受过IST/HSCT治疗；④样本量总数≥30例；⑤研究将样本人群分为HSCT与IST两组进行比较。排除标准：研究样本的年龄<18岁。文献筛选由3名研究者独立完成,意见不一致时通过讨论解决。最终纳入文献共12篇。对纳入的文献进行数据提取,获得输入模型的基线值(表1)。
表1 HSCT和IST治疗SAA的基线值(%)
(2)治疗费用统计：从中国医疗卫生体系的角度出发,仅考虑直接医疗成本,基于三甲医院患者的首次治疗及后续随访花费进行统计,不包括非直接花费如劳动能力的丧失等。以复旦大学附属华山医院及苏州大学附属第一医院的检查和治疗成本为基础,统计环孢素、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、激素、常用抗感染药物、免疫抑制剂等药品,血常规、生化指标、骨髓穿刺等检查及护理、住院、输血等支持治疗的各项价格成本,统计计算患者在不同病情状态下的中位花费情况。健康效用值是某个健康状态相对于完全健康的权重,是评价个体健康状况的综合指数,取值范围在0～1之间。本研究采用的健康效用值来自于专家意见：完全缓解(CR)与无并发症生存基本相当于健康状态,健康效用值为1,部分缓解(PR)的健康效用值稍低为0.9；短期并发症和长期并发症的健康效用值分别为0.5和0.6；SAA和严重并发症患者生活质量受到很大的影响,健康效用值为0.3；死亡的健康效用值则为0。贴现(Discount)是将不同时间(年度)发生的成本和健康结果,分别按照一定的利率换算成同一“时间点”上成本和健康结果的过程。贴现使用的利率称为贴现率(Discount Rate),一般在0～5%之间。考虑到现货币流通及通胀情况,本研究采用3%贴现率。
(3)概率敏感性分析：概率敏感性分析是指所有设定的模型参数同时变化,同时探究所有模型参数对分析结果的影响。其原理为蒙特卡罗(Monte Carlo)模拟,在模型中根据各状态间的转移概率随机确定每个个体在各个循环周期的去向,对大量队列样本进行模拟(本研究采用的样本量为1 000),以增量成本效果散点图呈现结果。
(4)阈值分析：阈值分析是将输入马尔科夫模型的变量根据模型的概率范围而变化,可以判断何时将成本-效果最优决策改变为另一方案。
3.统计学处理：采用卫生经济学的方法建立成本-效果模型,模拟SAA患者采用不同治疗方法评估最终的治疗效果及总花费。本研究采用TreeAge Pro 2014 Suite软件构建马尔科夫模型(Markov模型,图1),可直观反映各状态之间的相互转化关系。选择HSCT的患者在治疗后第1个周期可能处于治愈、死亡、无效、短期并发症、长期并发症5个状态之一,并在第2个及随后的周期转变为其他状态。选择IST的患者在治疗后第1个周期可能处于CR、PR、死亡、无效、严重并发症5个状态之一,并在第2个及随后的周期转变为其他状态。为反映该病的自然转归过程及本研究人群的生命预期,两方案的模型循环周期均设定为6个月,循环模拟时间为30年。本研究采用质量调整生命年(QALY)计量两组方案的健康效果产出,健康效果产出=模型模拟的预期寿命×这段时间内的健康效用值。评价指标主要采用增量成本-效果比(ICER),ICER=成本增量/效果增量。ICER阈值用意愿支付值(WTP)表示,反映患者愿意为治疗疾病获得一个QALY而能够承受的经济负担极限,常用人均国内生产总值(GDP)来进行比较：①ICER<人均GDP,表示增加的成本完全值得,干预方案极具成本-效果；②人均GDP
1.不同年龄组获得性SAA患者的成本-效果分析结果：在18～35岁组中，HSCT相对于IST的QALY增量为10.46 QALYs,成本增量为146 970.06美元,ICER为14 054.19美元/QALY,低于WTP 25 397.57美元,认为对于18～35岁获得性SAA患者,选择HSCT相对于IST具有成本-效果。而在35～50岁组中，HSCT相对于IST的QALY增量为-3.24 QALYs,成本增量为72 009.35美元,提示对于35～50岁获得性SAA患者,IST是更具有成本-效果的选择。
2.概率敏感性分析结果：结果显示,在WTP为25 397.57美元时,在18～35岁组中,HSCT在65.9%的情况下更具有成本-效果；在35～50岁组中,IST在63.3%的情况下更具有成本-效果。见图2。
3.阈值分析结果：结果显示,对于18～35岁组,当移植成本≤129 714美元时,HSCT比IST更具有成本-效果,IST费用即使降低到0,HSCT依然具有优势。然而,当移植失败率高达18.6%、移植成功后半年内死亡率达到41.2%或IST无效率降低至1.36%时,最优决策转变为IST。对于35～50岁组,移植的费用、移植失败率及移植后半年死亡率的变化均不能改变IST成为SAA的首选治疗方法,但是当IST的费用上升至89 147美元、IST无效率达到57.37%或IST有效后半年复发率达到46.84%时,最优决策转变为HSCT。该模型对效用值及贴现率的变化均不敏感。见表3。
表3 阈值分析结果
讨论
IST和HSCT作为治疗SAA的一线治疗方案已经得到普遍认可。虽然无关供体外周血干细胞移植在临床上已取得一定进展[16],但移植疗法仍主要指同胞全相合HSCT。指南提出,35～50岁获得性SAA患者的治疗方法选择在临床上尚存在争议[3]。
本研究从临床经济学角度得出对于获得性SAA治疗方案选择的建议。在目前中国的GDP水平下,18～35岁获得性SAA患者建议首选HSCT,35～50岁获得性SAA患者建议首选IST,这个结论在概率敏感性分析和阈值分析中也得到了验证。若能控制或降低特定治疗方法的总费用,则将获得更好的成本-效果比。同理,提高特定治疗方法的成功率和降低复发率也是提高成本-效果的关键措施。
卫生经济学分析在现代临床治疗方案的选择中提供了综合考虑成本和治疗效果的客观建议。国外有成本-效果研究指出,在SAA治疗中,马源ATG优于兔源ATG[17]；另有成本-效果研究表明在骨髓增生异常综合征的治疗中,地西他滨优于最佳支持疗法[18],阿扎胞苷优于地西他滨[19]等。本研究即从卫生经济学角度进行临床问题的分析与建议,但本研究也存在一些局限性。首先,此模型假定在每个循环周期中的转移概率相等,而事实上随着时间推移,转移概率可能会发生一定变化。而且HSCT需要供者与受者知情同意,为治疗进行准备,因此关于这个问题的研究不可能进行随机对照试验,所以我们选择了一些质量较高、符合纳入与排除标准的文献提取数据,同时进行敏感性分析以改善数据方面的局限性。
综上所述,本研究针对获得性SAA不同治疗方法按年龄分组建模进行成本-效果分析,证实18～35岁获得性SAA患者治疗首选HSCT,35～50岁获得性SAA患者首选IST,为临床上获得性SAA患者治疗方案的选择提供依据。
