血液系统恶性肿瘤中的静脉血栓栓塞症防治进展

汪星霖 蒙星烨 张晓辉

在血液系统恶性肿瘤的治疗中，静脉血栓栓塞症(VTE)一直是临床医生关注的重点。一方面，血液系统恶性肿瘤往往会影响患者血液系统的稳定性，导致静脉血栓形成和栓塞事件；另一方面，VTE的存在又使患者病情复杂化，影响其生活质量和死亡率。以往普遍认为血栓并发症多见于实体瘤患者，而出血和弥散性血管内凝血(DIC)多见于血液系统恶性肿瘤患者[1]。但越来越多的研究显示，VTE在血液系统恶性肿瘤中的发生率与高危实体瘤不相上下[2]。血液系统恶性肿瘤的类型和疾病负荷、患者因素、医源性因素等均可能增加VTE的发生风险。肿瘤本身的复杂性及其可能合并的血小板减少使VTE的预防和治疗过程极具挑战性。关于如何预防及治疗血液系统恶性肿瘤中的VTE，目前尚无临床循证指南，临床医生只能参考实体肿瘤治疗方案中相关部分的指南意见[3]。考虑到上述情况，我们现对不同血液系统恶性肿瘤中VTE的预防及治疗作一综述，旨在为血液系统恶性肿瘤中VTE的管理提供参考。

一、流行病学

不同类型血液系统恶性肿瘤的VTE发病率差异较大，为1.4%～12.0%不等。VTE发病率较高的血液系统恶性肿瘤类型包括：多发性骨髓瘤(MM，3%～12%)、急性早幼粒细胞白血病(APL，8%～11%)、急性淋巴细胞白血病(ALL,2%～12%)和侵袭性淋巴瘤(4%～11%)；而在非M3型急性髓系白血病(AML)和惰性淋巴瘤患者中VTE发病率较低(1.4%～1.7%)。造血干细胞移植(HSCT)患者中VTE发病率约为4%。血液系统恶性肿瘤中VTE发病率还与患者因素和治疗因素相关。患者因素主要包括：既往VTE病史、慢性合并症(包括肝病、高血压病、糖尿病、高脂血症等)、肥胖、老年、女性和长期制动；治疗因素主要包括：中心静脉置管(CVC)和药物(左旋天冬酰胺酶、沙利度胺、来那度胺、大剂量地塞米松和蒽环类药物等)[4]。

二、VTE的临床预防

北美地区一项针对血液科临床医师的问卷调查结果显示，仅半数医生支持在急性白血病(AL)治疗的诱导缓解和巩固化疗阶段使用药物预防VTE，另有部分仅采用机械性预防，其他医生则基于以下原因选择“不推荐任何VTE预防”：VTE在白血病患者中发生率较低；白血病患者的出血风险较高及抗凝治疗证据不足[5]。多项针对VTE及其预防的大规模临床试验均未提供关于血液系统恶性肿瘤的代表性数据[6-8]，这也导致了相关证据和循证指南的缺乏。需要在血液系统恶性肿瘤患者中进行大规模前瞻性随机临床试验，以建立预防和治疗VTE的最佳方案。预防措施需要考虑能否有效降低VTE的风险，以及这些干预措施是否会增加出血等不良事件的发生率。图1总结了血液系统恶性肿瘤患者中血栓风险与出血倾向之间的平衡问题[9]。由此可见，如能在进一步研究的基础上实现个体化的VTE风险分层及预防需求评估，临床治疗选择将更加有据可循。

1.住院患者的VTE预防

美国胸科医师学会(ACCP)和美国临床肿瘤学会(ASCO)指南均支持对血液系统恶性肿瘤的住院患者(尤其是病情严重或活动能力下降时)进行药物性血栓预防[10-11]。排除出血或重度血小板减少症等抗凝禁忌证，这类患者只要处于住院期间，无论有无其他危险因素，均应预防VTE。图2概括了血液系统恶性肿瘤患者中VTE预防的临床流程[9]，其中包含对疾病及治疗因素、VTE风险评估和出血风险、抗凝禁忌证等方面的综合考虑。然而，一项关于白血病住院患者VTE预防方案的研究结果显示，采用药物联合机械预防方案的患者VTE发生率比单纯进行机械预防或无预防组更高[12]。由此可见，在白血病患者的VTE药物预防方案中，具体用药种类、剂量和疗程还需要进一步研究。总的来说，目前仍建议对无禁忌证的白血病住院患者使用药物预防VTE。

(1)急性白血病的VTE预防

Lee等[5]于2015年开展的一项调查统计了AL患者中的VTE预防措施，发现约半数患者均仅接受了机械性预防(节段加压装置或弹力袜，36%)或无预防措施(13%)。另有约半数患者接受药物预防，皮下注射肝素是AL患者诱导缓解和巩固化疗阶段的首选方案。

已有较多研究支持在AL患者中应用抗凝药物预防VTE的安全性。Couban等[13]在一项低剂量华法林预防CVC相关性血栓的安慰剂对照研究(其中约24%的病例为AL患者)中观察到患者对抗凝药物耐受良好。这一结论在后续研究中得到验证[14]。预防性应用低分子肝素在儿童[15]和成人AL患者[16]中的安全性也得到了前瞻性研究的支持。目前关于AL患者中VTE预防有效性的证据较少。Verso等[17]对385例癌症患者(其中33例为血液系统恶性肿瘤)的一项前瞻性研究并未得出预防性治疗可以减少CVC相关血栓事件的结论，但该研究并未进行血液系统恶性肿瘤的亚组分析。在AL患者中，已有小样本研究报告表明低分子肝素预防可降低VTE的发生率[16]，但抗凝药物预防性治疗的有效性尚待进一步研究证实。

(2)淋巴瘤的VTE预防

淋巴瘤患者使用抗凝药物可能增加其出血风险，因此，预防性抗凝治疗必须在评估VTE风险后慎重选择，而这种决策依赖于更精确的风险分层[4]。血栓形成的潜在危险因素包括患者自身因素(如肥胖、高龄)、肿瘤因素(级别高、分期晚、特定亚型)和治疗相关因素(如使用CVC)等，在考虑是否应用药物预防时，需对上述因素进行全面评估；用于个体化风险分层的积分系统亦在发展中[18-19]，其临床应用价值尚待大样本前瞻性研究验证。

(3)多发性骨髓瘤的VTE预防

国际骨髓瘤工作组(IMWG)发布的风险评估模型[20]可用于预测MM患者的血栓风险，并依据个体化评估结果选择VTE预防措施。MM患者的VTE危险因素包括个体危险因素(如肥胖、既往VTE、合并症)、骨髓瘤相关因素(如高粘滞血症)和骨髓瘤治疗因素(如应用多柔比星)。对于无或仅有1项危险因素的患者，推荐使用阿司匹林预防；对于有1项以上危险因素的患者，则推荐使用低分子肝素(LMWH)进行预防[20]。关于具体预防治疗方案，既往研究的结果仍有较大差异，因此需要进一步的随机对照试验提供可靠依据[21-22]。

2.门诊患者的VTE预防

大多数指南并不支持在门诊进行常规血栓预防，但VTE“极高危”的患者除外[10-11]。现有较完善的血栓风险分层评分系统如Khorana评分等，仅适用于实体瘤[23]，其可靠性尚未在血液系统恶性肿瘤患者中得到验证[19]。此外，预防血栓可能加重出血风险，在出血倾向较重的患者中需要具体指南来指导临床决策。最近有研究支持了预防性抗凝治疗在成年ALL患者中的安全性[16]。

当前指南中，明确的VTE预防指征仅限于接受免疫调节剂治疗的MM患者，其抗凝方案可选择低剂量阿司匹林或LMWH[10]。对这两种药物的疗效进行Meta分析结果显示，LMWH降低VTE风险的效果可能更佳[22]。不同抗凝药物的疗效尚需通过前瞻性研究进一步比较，从而为指南制定提供更明确的依据。

血液系统恶性肿瘤患者常合并血小板减少。对于此类患者的VTE预防，无论是在门诊或住院，均缺乏明确的指南依据。美国国立综合癌症网络(NCCN)指南提出，血小板计数<50×109/L是预防性抗凝治疗的相对禁忌证[24]。然而血小板减少症并不能使VTE的风险降低，在这类患者中如何安全有效地预防VTE还需要更多的研究提供依据[25]。

3.造血干细胞移植患者的VTE预防

在HSCT患者的VTE预防中需重视患者的血小板减少情况，异基因HSCT还需考虑黏膜炎症、静脉闭塞性疾病(VOD)等因素所导致的出血风险升高。早期临床研究已经揭示，在HSCT患者中预防性应用抗凝药物存在较大的安全隐患，且疗效尚不确切[26-27]。为了进一步分析移植患者血栓预防的风险与获益，还需进行大量的前瞻性临床试验。

三、VTE的临床治疗

如前所述，关于血液系统恶性肿瘤患者中VTE的治疗，目前仅可参考实体瘤的相关指南。然而，血液系统恶性肿瘤中的VTE治疗比在实体瘤中更为复杂，因为实体瘤中的血小板减少通常被认为与治疗有关，是一种可预测、可逆的化疗或放疗相关损害，但在血液系统恶性肿瘤中则并非如此。血液系统恶性肿瘤患者可能因疾病浸润骨髓、治疗相关因素、HSCT预处理和免疫介导等多方面影响，从而发生血小板减少症。除了血小板减少，疾病侵犯特殊部位或并发移植物抗宿主病等也可能导致血液病患者发生急性VTE的风险升高。

由于LMWH治疗的总体出血事件发生率与VTE复发率较华法林更低，ASCO和NCCN指南更推荐在癌症患者中使用LMWH[11]。NCCN指南进一步指出，对于无法使用LMWH的患者，直接口服抗凝剂阿哌沙班和利伐沙班是可接受的替代方案。ACCP指南强调确定治疗方案需要权衡出血风险和血栓复发风险[11,28]。2018年的一项临床试验考察了复发性VTE和大出血两个终点事件，发现依多沙班(Edoxaban)的疗效不劣于LMWH[29]，该研究为直接口服抗凝剂在癌症相关VTE中的应用提供了新证据。虽然依多沙班治疗的VTE复发率较低，但其出血事件发生率较高，因此其在血小板减少症患者中的应用仍存在争议。

合并血小板减少的癌症患者存在出血和血栓复发的双重风险[30]，因此在抗凝治疗时，持续监测血小板计数尤为重要。近期一项研究纳入了13例血小板计数<50×109/L的血液系统恶性肿瘤患者，予以血小板输注和全剂量的肝素抗凝治疗，结果仅观察到1例2级出血事件[31]。遗憾的是，该研究并未记录患者出院后的抗凝情况，因此未报道远期出血事件和VTE复发率。另一项研究对发生VTE后30天内血小板计数<50×109/L的患者进行血小板输注治疗，但仍有11%的患者发生了3级或更严重的出血事件[32]。一项回顾性队列研究将78例急、慢性VTE患者分为两组，一组始终接受全剂量抗凝治疗(持续抗凝组)，另一组在血小板计数<50×109/L时停止抗凝治疗(条件抗凝组)。持续抗凝组中27%的患者在血小板计数低至50×109/L以下的100天内出现了临床出血事件，而这一数据在另一组中仅为3%。VTE复发率在持续抗凝组和条件抗凝组中分别为2%和15%。该研究得出的结论是：当血小板下降至50×109/L以下时，停止抗凝可以减少出血，但可能导致VTE复发风险升高[33]。类似研究在自体HSCT并发VTE的患者中也有开展，结果显示在血小板减少的第1个月内，两组患者重大出血事件发生率和VTE复发率无显著差异[34]。可见，如何为血小板减少合并VTE的患者提供安全的抗凝管理，仍需要前瞻性研究提供依据。

ISTH指南提供了癌症相关血栓和血小板减少症的管理方案，可应用于血液系统恶性肿瘤患者[35]。需要注意的是，由于现有研究尚未证实下腔静脉滤器可减少有症状性肺栓塞的发生，指南建议仅在有抗凝禁忌证的情况下使用下腔静脉滤器[36]。Memorial Sloan Kettering癌症中心为合并血小板减少的癌症患者的VTE管理提供了最新数据，在该研究中，血小板计数>50×109/L的患者接受全剂量LMWH，血小板计数在25～50×109/L的患者使用半剂量依诺肝素，血小板计数<25×109/L的患者不进行抗凝治疗。当坚持该剂量调整策略时，并未发现VTE复发或重大出血事件[37]。而据其他中心观察，由于缺乏血小板减少合并癌症相关血栓的标准治疗策略，VTE复发和出血事件仍很常见。一项来自加拿大的调查显示，合并血小板减少的癌症相关VTE患者出血发生率为17.6%[30]。这些临床实践结果表明，如何在这些患者中制定明确的管理方案仍将是未来的重点议题。

根据上述提到的ITSH指南及临床研究，血液恶性肿瘤患者中VTE的治疗选择可参考以下思路：

(1)血小板计数≥50×109/L时：全剂量抗凝治疗。

(2)血小板计数<50×109/L时：①若在诊断VTE后的2～4周内，则输注血小板并进行全剂量抗凝，以使血小板计数达到>50×109/L；②若已度过急性期，则根据血小板计数调整抗凝剂量：血小板计数为25～50×109/L时将抗凝剂量减半，甚至减至预防剂量；血小板计数<25×109/L时不进行抗凝治疗。

(3)对于急性下肢近端VTE和高危出血风险、无法接受血小板输注或血小板输注无效的患者，可考虑置放下腔静脉滤器。

抗凝药物的选择由临床医师决定。目前尚无在合并血小板减少症的癌症患者中应用直接口服抗凝剂治疗的循证证据。上述血小板参考阈值的依据为小样本研究，临床上仍有必要对抗凝的获益和风险进行个体化评估。

四、总结

由于目前缺乏可靠的临床数据来指导血液系统恶性肿瘤的VTE预防及治疗，在进行临床决策时需要综合考虑诸多因素(恶性肿瘤类型、原疾病治疗方案、住院/门诊类型、VTE的其他危险因素如VTE病史、肥胖、制动、年龄和性别)，对患者血栓形成与出血的风险进行个体化评估。同样，VTE的治疗方案也可能需要根据患者情况进行个体化调整，如抗凝强度通常根据血小板计数或其他出血风险来进行调整。关于血液系统恶性肿瘤患者的VTE预防及治疗，仍亟需大量研究为相关指南的制定提供数据支持，从而为临床决策提供依据，以达到临床最大获益的目的。