血清缺氧诱导因子-1α和高敏心肌肌钙蛋白I对慢性阻塞性肺疾病-阻塞性睡眠呼吸暂停重叠综合征患者发生心血管事件的预测价值

郑辉才 邢崇浩 王远明

慢性阻塞性肺疾病(COPD)和阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)均属于呼吸系统常见的气道阻塞性疾病，两者合并发生率较高。2003年睡眠心脏健康研究将同时存在COPD和OSA定义为重叠综合征(OS)[1]。虽然二者的诊断标准、发病机制、临床特点等不同，但在炎症反应方面存在一定重叠，这也解释了二者并存并非巧合，而是存在共同的病理生理机制。炎症反应不仅是气道炎症反应，炎症细胞、促炎因子及OSA引起的间歇性低氧等还会引发全身炎症反应和氧化应激，从而导致心血管疾病的发生[2]。与单纯COPD或OSA比较，OS继发心血管事件(CVE)的风险更高。OS导致机体因缺氧而发生氧化应激反应，从而诱导缺氧诱导因子(HIF)-1α在巨噬细胞中高表达，HIF-1α作为维持氧稳态平衡的核转录因子，在血管内皮损伤和动脉粥样病变过程中发挥重要作用[3]。心肌肌钙蛋白(cTn)是早期识别心肌细胞损伤最敏感的指标之一。我们通过探讨血清HIF-1α和高敏cTnI(hs-cTnI)对OS患者发生CVE的预测价值，旨在为其临床治疗提供指导。

对象与方法

1.对象：2016年9月～2017年9月于我院就诊的OS患者100例，其中男67例，女33例，年龄22～79岁，平均年龄(56.05±15.12)岁。纳入标准：同时满足COPD和OSA的诊断标准，吸入支气管舒张剂后第1秒用力呼气容积(FEV1)/用力肺活量(FVC)<0.7且支气管舒张试验结果阴性，呼吸暂停低通气指数(AHI)≥5次/小时。排除标准：(1)合并冠心病、心力衰竭、心律失常、高血压；(2)有明确心血管疾病(CVD)病史；(3)单纯鼾症及中枢性、混合型睡眠呼吸暂停；(4)长期卧床、精神疾病、高脂血症、代谢综合征、恶性肿瘤、严重肾功能衰竭；(5)长期大量吸烟、饮酒及滥用药物。本研究经我院伦理委员会审核批准，所有患者均签署知情同意书。

2.方法

(1)随访及分组：安排患者每隔3个月返院复诊。随访至2019年6月，中位随访时间为29个月。根据随访结果，将OS患者分为发生CVE组和非CVE组，CVE包括各型冠心病、主动脉夹层、急性心力衰竭、心律失常、心源性晕厥、高血压危象等。复诊时行生化指标、血清HIF-1α、hs-cTnI、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、多导睡眠监测、肺功能检查。

(2)生化指标检测：采集患者(8∶00～11∶00)空腹肘静脉血5 ml，静置30 min，3 000 r/min离心10 min(离心半径8 cm)，取上清液，2 h内送检。采用DXC800全自动生化分析仪(美国Beckman公司)检测总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等水平。

(3)血清HIF-1α和hs-cTnI水平检测：采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清HIF-1α水平；采用电化学发光免疫分析法检测血清hs-cTnI水平。

(4)多导睡眠监测：采用Alice5多导睡眠监测仪(美国飞利浦伟康公司)监测患者20∶00～次日6∶00的睡眠情况，记录AHI、最长呼吸暂停时间(LAT)、最低血氧饱和度(LSaO2)及平均血氧饱和度(MSaO2)。

(5)肺功能检测：采用FGC-A+型全自动肺功能测试仪检测患者FEV1、FVC、FEV1/FVC及FEV1占预计值的百分比(FEV1%pred)。

结果

1.两组患者一般资料比较：CVE组患者年龄和BMI均高于非CVE组(P<0.05)，而两组患者其余指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.CVE组患者确诊发生CVE和非CVE组患者随访结束前最后1次复诊(前3个月内)的临床资料比较：CVE组患者血清TG、LDL-C、AHI、LAT、血清hs-cTnI、HIF-1α及hs-CRP水平均明显高于非CVE组，LSaO2、MSaO2、FEV1/FVC及FEV1%pred均低于非CVE组(P<0.05)；而两组患者其余指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 CVE组患者确诊发生CVE和非CVE组患者随访结束前最后1次复诊(前3个月内)的临床资料比较

3.多因素logistic回归分析评估OS患者发生CVE的危险因素：以发生CVE作为因变量，将两组间比较差异有统计学意义的变量作为自变量，行多因素logistic回归分析，结果显示，高龄、BMI升高、血清LDL-C升高、HIF-1α升高及hs-cTnI升高均是OS患者发生CVE的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 多因素logistic回归分析结果

4.血清HIF-1α预测OS患者3个月后发生CVE的风险分析：依据CVE组患者确诊发生CVE和非CVE组患者随访结束前最后1次复诊(前3个月内)的血清HIF-1α行四分位分组。单因素logistic回归分析结果显示，Q4组患者3个月后发生CVE的风险是Q1组的2.11倍(P<0.001)；校正年龄和BMI后，Q4组患者3个月后发生CVE的风险是Q1组的1.98倍(P<0.001)；进一步校正TG、LDL-C、AHI、LAT、LSaO2、MSaO2、FEV1/FVC、FEV1%pred、hs-cTnI、hs-CRP后，Q4组患者3个月后发生CVE的风险是Q1组患者的1.80倍(P<0.001)。见表4。

表4 血清HIF-1α预测OS患者3个月后发生CVE的风险分析

5.血清hs-cTnI预测OS患者3个月后发生CVE的风险分析：依据CVE组患者确诊发生CVE和非CVE组患者随访结束前最后1次复诊(前3个月内)的血清hs-cTnI行四分位分组。单因素logistic回归分析结果显示，Q4组患者3个月后发生CVE的风险是Q1组的3.57倍(P<0.001)；校正年龄和BMI后，Q4组患者3个月后发生CVE的风险是Q1组的3.32倍(P<0.001)；进一步校正TG、LDL-C、AHI、LAT、LSaO2、MSaO2、FEV1/FVC、FEV1%pred、HIF-1α、hs-CRP后，Q4组患者3个月后发生CVE的风险是Q1组患者的2.95倍(P<0.001)。见表5。

表5 血清hs-cTnI预测OS患者3个月后发生CVE的风险分析

6.血清HIF-1α和hs-cTnI对OS患者3个月内发生CVE的预测价值：ROC曲线分析结果显示，血清HIF-1α和hs-cTnI单独或联合预测OS患者3个月内发生CVE的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.698(95%CI0.564～0.832)、0.686(95%CI0.570～0.801)、0.822(95%CI0.742～0.902)。见图1。

讨 论

有研究显示，我国成年人OS的发病率约为1%[4]。COPD以气流持续性受限为特征而表现为持续性缺氧，OSA则因为夜间反复发生呼吸暂停而导致慢性间歇性低氧，因此，低氧状态是OS的主要病理基础。有研究证实，缺氧条件下可诱导气道上皮细胞分泌大量促炎因子，一方面直接损伤血管内皮功能，另一方面可引发全身炎症反应，这些均是导致CVD发生的重要病理基础。文慧兰等[5]指出，单纯COPD和单纯OSA均是CVD的独立危险因素。而OS可引起更严重的低氧状态，从而大大增加CVE的发生风险。

在本研究中，100例OS患者中有19例发生CVE，高于大型流行病学数据，可能原因为本研究纳入的病例以老年患者为主，病程较长，同时也反映了呼吸内科、睡眠中心和心血管内科之间协作需要加强，对于OS患者CVE筛查和诊断的重视程度需提高。年龄和BMI是CVD的独立危险因素已得到认可。既往研究显示，与60岁以下人群比较，老年人群OSA的发病率增加，且老年OSA患者CVD的发生率也相应增加[6]。而肥胖同样也是OS和CVD发生的独立危险因素。注重对肥胖老年OS患者CVD的筛查可改善其预后。

在常氧条件下，血清中HIF-1α水平极低；而在低氧或缺氧条件下，脯氨酰羟化酶活性被抑制，HIF-1α开始稳定表达并从细胞质迁移至细胞核内，从而介导上下游低氧信号通路调控细胞生物学行为。有研究结果显示，慢性间歇性低氧大鼠血清HIF-1α水平明显增加，且与血管内皮生长因子的表达相关，进而损伤血管内皮功能，从而导致CVD的发生[7]。本研究中，HIF-1α水平升高是OS患者发生CVE的独立危险因素；校正多种因素后，HIF-1α水平Q4组患者3个月后发生CVE的风险是Q1组患者的1.80倍，提示HIF-1α水平升高可预测OS患者发生CVE的风险增加。

hs-cTnI是早期识别心肌细胞损伤高度敏感和特异的指标之一。在缺氧患者中，肌钙蛋白水平随缺氧程度加重而升高[8]。既往肌钙蛋白主要用于心血管疾病的诊断。最近研究发现，在某些未确诊发生心血管疾病的人群中，hs-cTnI也可被检测到[9]。本研究中，hs-cTnI升高是OS患者发生CVE的独立危险因素；校正多种因素后，hs-cTnI水平Q4组患者3个月后发生CVE的风险为Q1组的2.95倍，提示hs-cTnI水平升高在预测OS患者发生CVE风险方面具有重要价值。

综上所述，血清HIF-1α和hs-cTnI水平升高是OS患者发生CVE的独立危险因素，其在预测OS患者近3个月内发生CVE的风险方面显示出良好的效能。