黄酮类化合物药理作用研究进展

2020-07-29祁建宏董芳旭

北京联合大学学报 2020年3期

祁建宏　董芳旭

[摘要]查阅近十年来国内外期刊中相关文献，综合阐述黄酮类化合物对神经系统、心血管系统、消化系统、生殖系统和其他系统等的作用，结果发现，黄酮类化合物具有神经保护、抗心肌缺血、降压、改善学习记忆、抗胃溃疡、保护生殖组织、抗炎、抗肿瘤以及降血糖等药理作用。

[关键词]黄酮类;药理作用;研究进展

[中图分类号]R 96[文献标志码]A[文章编号]1005-0310（2020）03-0089-04

黄酮类化合物的基本骨架是C6-C3-C6，其结构如图1所示，因其有多种生物活性、药理作用和复杂的机理，一直是药物研发领域关注的重点。黄酮类化合物分为黄酮类、二氢黄酮类、异黄酮类、黄酮醇类、查耳酮类、花青素类、橙酮类、双黄酮类以及黄烷醇类等类型，提取黄酮类化合物的方法有系统溶剂提取法、碱提酸沉法等，本研究对黄酮类化合物药理作用及其机制进行综述，希望为日后科研提供参考。

1 神经系统

陈全利等[1]研究发现：杜仲总黄酮能调节凋亡调控蛋白Blc-2和Bax的表达来避免神经损伤导致的肌肉萎缩。易荆丽等[2]采用热板法和冰醋酸扭体法建立小鼠疼痛模型，相比对照组，0.08 g/kg和0.16 g/kg 剂量组的5，7，3′，4′，5′-五甲氧基黄酮可明显抑制小鼠疼痛反应且持续时间长（P<0.05），然而其具体的机制有待于进一步研究。才金玲等[3]探讨大豆黄酮对衰老小鼠脑组织的影响，经Y-迷宫实验发现，其可显著提高小鼠空间分辨能力，提示大豆黄酮可降低脑组织ROS含量，清除脑组织自由基进而减少脑组织神经损伤。曹秦等[4]发现黄酮类化合物可通过如下机制改善神经损伤：促进神经递质的释放，扩张中枢和外周血管，抑制神经细胞的凋亡，调节神经细胞的增殖、分化。阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，曹薇等[5]建立学习记忆障碍大鼠模型，探讨淫羊藿总黄酮对该模型的影响，提示淫羊藿总黄酮可显著改善大鼠行为缺陷，提高学习记忆能力，其机制主要是通过减少钙离子内流，調控海马组织Bax蛋白及Bcl-2蛋白的表达，进而抑制海马神经元的凋亡。蔡标等[6]对大豆异黄酮研究发现，其能够通过抑制Aβ的毒性和表达，并降低Aβ沉积，进而改善AD。此外，大豆异黄酮还能增强ChAT 活性和表达，并促进其合成，进而改善大鼠的认知功能。综上所述，黄酮类化合物具有抑制肌肉萎缩、减轻疼痛、减少脑组织神经损伤、改善学习记忆功能障碍等作用。

2 心血管系统

高血压普遍存在于中老年群体中，是诱发心血管疾病的潜在因素。

雷燕妮等[7]研究发现，杜仲叶中的黄酮类化合物有显著降低血压的作用。张伟等[8]和路培培等[9]研究发现，山楂总黄酮和鹿衔草总黄酮可通过抑制心肌细胞脂质过氧化进而保护心肌细胞，其机制可能与增加NO的浓度、扩张血管有关。吕纪华等[10]观察玉郎伞黄酮的抗心肌缺血作用，提示其可提高心肌细胞Ca2+-ATP酶、Na+-K+-ATP酶的活性来避免心肌细胞Ca2+的超载，从而发挥抗心肌缺血的作用。此外，TGF-β1的表达和NF-κB通路的抑制在广枣中的黄酮类化合物抗心肌缺血作用中具有重要的影响。血小板聚集被认为是引起心血管、脑部等疾病的极其重要的因素。Faggio C等[11]探讨儿茶素和槲皮素的抗凝血作用机制，发现其可抑制血小板的聚集，主要是通过减少氧化损伤来实现的。Yamamoto M等[12]对黄酮类化合物橙皮素和橙皮苷进行研究，证明其可抑制血管的内皮细胞的TXA2合成酶和TXB2合成酶的合成，从而抑制血小板的聚集。动脉粥样硬化能够诱发冠心病、心肌缺血、脑梗死等心血管疾病。Anandhi R等[13]研究发现，黄酮类化合物白杨素可以通过降低肝脏MDA水平来增强抗氧化性，从而防治动脉粥样硬化。Wang S等[14]研究表明，黄酮类化合物能够降低胆固醇，从而避免泡沫细胞的形成，进而间接地发挥抗AS的作用。由上可知，黄酮类化合物主要是通过NO、Ca2+-ATP、Na+-K+-ATP、TGF-β1、TXA2和TXB2等分子或NF-κB信号通路来发挥减轻心血管疾病的作用。

3 消化系统

Liu D M等[15]分离金银花黄酮类化合物并评估其抗炎和抗氧化活性，建立2，4，6-三硝基苯磺酸诱导的溃疡性结肠炎大鼠模型，发现其可显著抑制NF-κB信号通路，降低血清中超氧化物歧化酶（SOD）、髓过氧化物酶（MPO）、丙二醛（MDA）、前列腺素E2（PGE2）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-β（IL-β）和C反应蛋白（CRP），进而改善溃疡性结肠炎。谢薇等[16]研究发现，枳实黄酮能改善小肠推进率和胃排空，从而用于改善功能性消化不良。程秋月等[17]探讨高良姜总黄酮对胃肠道平滑肌的调节作用，提示高良姜总黄酮可以影响胆碱能受体和H受体介导、Ca2+通道等，作用于胃肠道平滑肌来改善消化系统。Liu B等[18]评价了安吉白茶黄酮对乙醇/盐酸所致小鼠胃损伤的预防作用，可有效缩小乙醇/盐酸引起的胃损伤面积，且呈剂量依赖性。其机制可能与一氧化氮合酶（NNOS）、内皮型一氧化氮合酶（ENOS）、铜锌超氧化物歧化酶（Cu/Zn-SOD）、锰超氧化物歧化酶（Mn-SOD）及过氧化氢酶（CAT）的降低以及诱导型一氧化氮合酶（INOS）表达的增加密切相关。由此可知，黄酮类化合物有减轻溃疡性结肠炎、抗胃溃疡、改善功能性消化不良、抑制回肠运动、保护胃黏膜等作用。

4 生殖系统

余波澜等[19]研究发现，大豆黄酮可以提高抗氧化酶GST、CAT、SOD等基因的表达水平，并可以在人类卵巢的癌细胞 SK-OV-3、乳腺的癌细胞MCF7和宫颈的癌细胞 HeLa中诱导抗氧化反应元件ARE的表达，从而减轻氧化应激反应。宋来新等[20]探讨淫羊藿总黄酮对调控睾丸细胞的影响，发现其可调控P38活化，使P53活化，进而促进其凋亡。景晓平等[21]研究发现，菟丝子黄酮对生殖系统的损伤具有良好的保护作用，其机制可能是与干扰雷公藤多苷引发的雄激素生殖受体损伤有关。范红艳等[22]证明大豆异黄酮可以减少雄性生殖器官的损伤，其机制是降低血液中的NO和抗脂质过氧化。尹霞等[23]认为，黄酮类化合物有类雌激素的作用，可用于治疗骨质疏松。由此可知，黄酮类化合物具有抗脂质过氧化、保护生殖器官、类雌激素等作用。

5 其他作用

5.1 抗肿瘤

近几年以来，黄酮类化合物在抗肿瘤方面也有不错的疗效，药学研究者分别从分子水平、细胞水平和动物模型层面证实黄酮类化合物具有抗肿瘤的药理作用，而且其作用的靶点及机制也很多。

很多植物黄酮类化合物具有抗肿瘤的成分，表现出良好的药理活性和药用价值。其抗肿瘤机制主要是逆转多药耐药作用、抑制细胞增殖、阻断细胞周期、促进细胞发生自噬性死亡、促进细胞凋亡等。刘惠娟等[24]研究发现，黄酮类化合物可以破坏肿瘤细胞的线粒体，从而杀死肿瘤细胞。另外，该类化合物还可以使乳腺癌发生巨泡式凋亡，其机制主要是使细胞质内空泡发生蓄积，进而影响肿瘤细胞的代谢活动。邱培菊[25]观察5-羟基多甲氧基黄酮对阿托伐他汀而引发的毒副作用的干预，发现其可明显降低毒性，并且能抑制结肠癌细胞增殖及侵袭。陈钱等[26]认为，黄酮类化合物能在几乎不损伤正常细胞的情况下，促使癌细胞凋亡并通过多种途径抑制其生长。张洪等[27]研究发现，黄酮类化合物在诱导肿瘤细胞发生自噬性死亡方面发挥重要的作用，并且影响肿瘤细胞的增殖分化。综上所述，黄酮类化合物抗肿瘤的靶点及其机制有很多，体现了中药药理多靶点、多环节、多效应的特点。此外，相对其他化疗药物，黄酮类化合物在抗肿瘤方面所表现出的毒副作用小且不易产生耐药性的优势，促进黄酮类化合物在抗肿瘤方面的开发和临床应用。

5.2 抗菌、抗病毒

黄酮类化合物可以抑制细菌DNA和RNA的表达，影响核酸的合成，还可以影响细胞膜合成和正常的能量代谢。还有一些黄酮类化合物可以影响细菌的受体蛋白、毒素、酶等的合成和释放。周强等[28]研究表明，黄酮醇类化合物能够选择性地抑制枯草芽孢杆菌，而对黑曲霉菌和酿酒酵母菌无明显的抑制效果。此外，发现用卤素取代黄酮醇也可明显抑制枯草芽孢杆菌（d>15 mm）。万巧凤等[29]发现槲皮素能够调控Caspase-3蛋白的活性或者含量，有抗凋亡作用，进而起到抗病毒感染的作用。

5.3 改善糖尿病

糖尿病是以高血糖为特征的代谢性疾病。糖尿病患者通常伴随多饮多食多尿的病理表现。西医认为糖尿病是由于胰岛素分泌异常导致的，并伴随着多种并发症，涉及肾脏、眼、神经系统及心血管系统等。梅桂雪等[30]研究发现，黄酮类化合物可以通过抑制Maillard反应、增强机体对葡萄糖的摄取、抑制醛糖还原酶、促进胰岛素的分泌、控制胰岛素敏感性、作用于血管紧张素、抑制α-葡萄糖苷酶、类胰岛素作用等，发挥防治糖尿病的作用。李敏州等[31]研究表明，黄酮类化合物能够调节糖脂代谢紊乱，其机制是通过调节相关代谢酶的活性，从而发挥治疗糖尿病的作用。此外，黄酮类化合物具有保护肾脏、提高肾功能的作用，为治疗糖尿病提供新的研发思路。

6 结束语

黄酮类化合物大多以苷类形式存在于植物体内，探讨其对消化系统、神经系统、心血管系统、生殖系统和其他系统等的影响，发现黄酮类化合物具有抗胃溃疡、神经保护、抗心肌缺血、降压、改善学习记忆认知、保护生殖组织、抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤以及降血糖等药理活性。此外，多种疾病涉及炎症和氧化应激反应，着眼于其相关靶点和信号通路，对关节炎、皮肤炎症、衰老、肿瘤、糖尿病、神经退行性疾病、心血管疾病等的改善和治疗，或许是一种可行性策略。随着现代科学技术的进步，人们对黄酮类化合物的药理作用及其机制的研究更加深入，但发现黄酮类化合物的构效关系及其机制较为复杂，一些信号机制和药效动力学仍处于初级探索阶段，并对部分病症的选择性较低，有待深入研究。

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