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Pax2基因在肾脏疾病中的研究进展

2020-07-28潘建忠唐艳

昆明医科大学报 2020年4期
关键词:肿瘤

潘建忠 唐艳

[摘要]Pax2基因是一种重要的转录调控因子,在中枢神经系统、耳朵、眼睛、肾脏等组织中和输尿管、膀胱、乳腺等上皮细胞中表达,尤其在间充质向上皮转化的过程中表达较高。Pax2基因在肾脏发育和分化过程中发挥重要调控作用,其介导的转录调控涉及miRNA等上游调控分子及HGF、IF-5等下游靶分子;淇在调控细胞增殖、分化及肾脏疾病的演进过程中亦发挥关键作用。因此,对Pax2在肾脏疾病中的研究进展作一概述对肾脏疾病的诊治具有重要意义。

[关键词]Pax2基因;转录调控;肾脏疾病;肿瘤

[中图分类号]R2349.6 [文献标识码]A [文章编号]2107-2306(2020)04-245-01

进化上相对保守的发育转录基因家族PAX是序列特异性DNA结合蛋白,在多种组织中发挥重要作用,配对盒基因2(Pairedbox2,Pax2)是PAX基因家族成员之一,最新文献表明Pax2在肾脏疾病,尤其是肾脏恶性肿瘤的发生、发展、侵袭/转移等方面调控作用显著。本文就其分子结构、功能及其在肾脏疾病中的调控作用作一综述。

1.Pax2基因结构与功能

1.1Pax2分子结构

Pax2属于同源基因“配对框”家族的转录因子,位于人10号染色体10q24和q25区附近,由跨越约70kb的12个外显子组成;外显子2-4编码长约128个氨基酸DNA的高度保守结合域,称为配对域(Pairedboxdomain),主要与靶基因的启动子序列相结合,其DNA结合位点共同序列是T-GTCAYGCRTGA;外显子5编码1个高度保守的结构域,行使转录抑制调节,下调Pax2的转录活性;外显子7编码同源域,其功能具体尚未知;外显子8-10编码转活域,该区域对下游靶基因的激活或抑制起关键作用”。

1.2Pax2基因功能

Pax2在表观遗传调控具有组织特异性,其在胚胎发生和肿瘤发生发展中起着重要作用。研究表明,在Pax2蛋白的特异性调节下,内耳,肾脏,输尿管,Wolffin和Millerian导管(包括输卵管,子宫和阴道)等的上皮结构在时间和空间上能够正常发育2,是细胞正常增殖、分化及器官形成的关键调控因子。

2.Pax2的表达调控

2.1Pax2与Nunx2

研究发现,Pax2增强Runx2的转录活性,激活MAPK通路,调控Runx2促进小鼠骨髓间充质干细胞(mousebonemarrowmesenchymalstemcell,mMSCs)的成骨4。

.2Pax2与Grg4因子

Groucho相关基因4(Grouchorelatedgene4,Grg4)是Grouchol/TLE家族蛋白,作为核心抑制因子,其复合物含有一种磷酸酶PPMIB是Pax2募集到染色质的Groucho4阻遏复合物的重要组成部分,PPMIB可以使Pax2激活结构域去磷酸化来促进靶基因沉默,抑制目的基因转录3。

2.3Pax2与WT1

pax2被认为是Wilms肿瘤抑制基因WTI的转录抑制靶点,可能在Wilms肿瘤的发病机制中起作用。

3.Pax2对下游靶基因的调控

3.1Pax2与Liml

研究表明,Pax2/Pax8纯合子变异胚胎不能表达Lim1,而Liml失活的纯合鼠胚胎输尿管中的Pax2的表达正常5,提示Liml是Pax2蛋白的靶基因。

3.2Pax2与N-myc

Pax2与N-mye共同作用,形成一个正向自分泌反馈环路,从而调节间充质细胞的增殖和凋亡%。

3.3Pax2与Wnt4

Wnt4是分泌型糖蛋白WNT家族成员,在后肾的间充质上皮化过程中发挥着自身调节因子的作用。

Pax2与肾脏肿瘤

4.1Pax2与成人肾脏肿瘤

研究发现,通过抑制Pax2的表达,可以促进肾癌细胞死亡,抑制癌细胞增殖,并能提高癌细胞对化疗药物的敏感性[7]。

4.2Pax2与小儿肾脏肿瘤

WT是儿童肾脏肿瘤中最多见的肿瘤,占儿童肾脏肿瘤的85%[8],有研究者在儿童WT回顾性研究中发现,WT的上皮和胚层成分的Pax2染色强,呈弥漫性染色(97%的病例);

综上所述,Pax2蛋白在肾脏疾病,尤其是恶性肿瘤的发生发展中扮演着重要角色。

参考文献

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[8] HICKS J, MIERAU GW. The spectrum of pediatric tumors in infancy, childhood, and adolescence: a comprehensive review with emphasis on special techniques in diagnosis. Ultrastructural pathology 29, 175-202 (2005).

資助项目:成都市科技局科研课题(No.2015-HMO1-00371-SF)通讯作者:唐艳(E-mial:3398194967@qq.com)

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