来曲唑治疗多囊卵巢综合征临床研究*

耿 女，曾 彬，李 翠，张惠娟，宁艳春，樊桂玲，韩宝生

（河北省唐山市妇幼保健院，河北 唐山 063000）

多囊卵巢综合征（PCOS）为妇科临床常见内分泌及代谢异常疾病，临床症状为排卵减少或不排卵，体内激素调节功能紊乱，以及高雄激素血症等，多导致月经不调、阴道不规则出血、不孕不育、多毛、痤疮，严重影响患者的生育能力[1-2]。临床治疗PCOS 多采用降低高雄激素血症的药物、促排卵药物、促性腺激素药物等[3-4]，其中，促排卵药物氯米芬应用较多，但该药长期应用影响激素水平，从而影响临床疗效。随着研究的不断深入，第3 代芳香化酶抑制剂来曲唑也逐渐应用于PCOS的治疗[5-6]。本研究中观察了来曲唑治疗PCOS 的效果及对患者内脂素、脂联素等激素水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《中华妇产科学》[7]和《多囊卵巢综合征诊断标准和诊疗指南》诊断标准[8]，并排除其他疾病（如先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤）后确诊；年龄不小于18 岁，均处育龄期；对本研究拟用药物无严重过敏反应和禁忌证。本研究方案经医院医学伦理学委员会批准，患者签署知情同意书。

排除标准：并发其他妇科疾病；入组前2 周内服用过类似治疗药物，可能影响观察指标的检测结果；精神状态异常，不能配合疗效评估；严重的心、肝、肾功能不全；自身免疫性疾病；恶性肿瘤。

剔除标准：自愿中途退出本研究；未按本研究拟订治疗方案服药；随访期间失访。

病例选择与分组：选取医院门诊2017 年3 月至2019 年3 月收治的PCOS 患者106 例，按入院先后顺序编号，奇数号患者纳入观察组，偶数号患者纳入对照组，各53 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=53）

1.2 方法

对照组患者给予枸橼酸氯米芬胶囊（氯米芬，上海衡山药业有限公司，国药准字H31021107，规格为每粒50 mg）口服，每次1 粒，每日1 次，自月经周期的第5 天开始，连服5 d。观察组患者在月经周期第5 天开始口服来曲唑片（Novartis Pharma Stein AG 公司，进口药品注册证号H20090304，规格为每片2.5 mg），每次1 片，每天1 次，连续服用5 d 后停药，在下一次月经周期的第5 天重复给药。对于部分闭经或月经紊乱患者，于阴道不规则出血后的第5 天开始服用，方法同上。两组患者均连续服药3 个月。

1.3 观察指标及疗效判定标准

观察指标：两组患者治疗前后以Vivid i 型彩色多普勒超声诊断仪（美国GE 公司）进行超声检查，测量子宫内膜厚度、卵泡个数，并进行比较。于入院当天、治疗结束后采集患者的空腹静脉血，置含肝素抗凝管中，3 000 r/min离心10 min，分离得血清，采用化学免疫发光法检测患者的血清睾酮（T）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、内脂素、脂联素水平，试剂盒购自上海阿拉丁科技有限公司，按说明书进行操作。统计并比较两组患者治疗期间的排卵率、妊娠率、卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率。

疗效判定：患者前述临床症状明显好转或接近正常，月经周期、激素水平有一定好转，为有效；患者各项症状无改善，月经周期不规则，激素水平无改善，为无效。

安全性：观察治疗期间患者恶心呕吐、皮疹、腹泻、关节痛等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0 统计学软件分析。计量资料以表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2 至表5。观察组有效率为88.68%，明显高于对照组的71.70%（χ2=4.810，P=0.028 ＜0.05）。

表2 两组患者卵泡数及子宫内膜厚度比较（±s，n=53）

表2 两组患者卵泡数及子宫内膜厚度比较（±s，n=53）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05。表5 同。

组别卵泡数（个） 子宫内膜厚度（mm）观察组对照组t 值P 值治疗前15.21±2.63 15.71±2.68 0.969 0.335治疗后8.80±1.79*10.95±2.03*5.783 0.000治疗前8.09±1.92 8.38±1.87 1.059 0.292治疗后11.92±2.12*10.46±2.13*3.537 0.001

表3 两组患者随访结果比较[例（%），n=53]

表4 两组患者不良反应发生情况比较[例（%），n=53]

表5 两组患者激素水平比较（±s，n=53）

表5 两组患者激素水平比较（±s，n=53）

T（ng/L） LH（U/L） E2（ng/L） 内脂素（μg/L） 脂联素（mg/L）组别观察组对照组t 值P 值治疗前2.21±0.63 2.31±0.68 0.785 0.434治疗后0.80±0.32*0.95±0.39*2.165 0.033治疗前16.34±3.87 17.21±3.94 1.147 0.254治疗后7.87±2.09*9.91±2.33*4.745 0.000治疗前976.98±98.75 982.69±99.73 0.296 0.768治疗后434.02±71.32*495.45±82.68*4.096 0.000治疗前91.28±13.22 90.32±13.29 0.373 0.710治疗后62.87±8.92*70.43±9.54*4.214 0.000治疗前4.11±1.34 4.42±1.45 1.143 0.256治疗后6.98±1.96*6.07±1.68*2.717 0.008

3 讨论

PCOS 以育龄期妇女无排卵、高雄激素血症为特征，为复杂的内分泌代谢紊乱性疾病，最终导致月经周期不规律，甚至不孕不育。研究发现，患者无排卵或排卵稀少是PCOS 患者不孕的主要原因，故促进排卵是有效的治疗方法[9]。氯米芬过去常作为首选的促排卵药物应用于治疗PCOS。其作用机制为通过与下丘脑雌激素受体相结合，阻滞中枢神经系统对循环中的雌激素水平的感应，促进脉冲式促性腺激素释放激素（GnRH）和促性腺激素分泌，从而使卵泡生长和发育，并有效促进卵泡的募集，形成黄体，促进排卵[10]。但其对患者的性激素水平平衡态有较大影响，可能造成子宫内膜与卵泡发育的不同步，从而影响患者的妊娠成功率。且部分患者会出现不耐受，导致敏感性降低，排卵率下降等。

来曲唑为新型芳香化酶抑制剂，通过降低外周雌激素水平，解除雌激素对垂体、下丘脑的负反馈调节机制，促进内源性促性腺激素分泌，从而促进卵泡的生长发育。来曲唑还能改善机体内的雌激素及其他性激素的动态平衡，促进排卵过程顺利进行，并与精子结合，便于精子的穿透和受精卵的着床[11-12]。

本研究中，相比于对照组，观察组患者的临床疗效显著提高。治疗后，观察组患者的卵泡数少于对照组，子宫内膜厚度大于对照组，均表明来曲唑促排卵作用优于氯米芬。治疗后，观察组患者的T，LH，E2和内脂素水平均低于对照组，脂联素水平高于对照组，表明来曲唑对患者的雌激素及相关激素的水平改善效果更显著。

氯米芬诱导卵泡生长发育后，无法进一步抑制LH，T，FSH 等激素的不断释放过程，导致多个卵泡一起生长，最终可能导致多胎妊娠激素水平紊乱。来曲唑可在促排卵过程中诱导卵泡生长后的E2对下丘脑、垂体呈抑制性负反馈调节作用，从而抑制LH，T，FSH 等激素的合成分泌，保障主导卵泡的有效发育。

内脂素最早从有活性的外周血淋巴细胞中分离出来，与B 细胞成熟度有关，是与细胞周期有关的细胞内蛋白。新近发现其在内脏脂肪中呈特异性高表达，且与肥胖相关。已证实内脂素mRNA 在人和小鼠的内脏脂肪组织中广泛存在。高糖、高脂模型小鼠内脏内脂素水平明显增高，给糖尿病模型小鼠直接输注内脂素能改善其体内胰岛素敏感性。2 型糖尿病患者血清中的内脂素水平显著高于非糖尿病患者。内脂素、脂联素为2 种与机体糖代谢、脂质代谢相关的标记蛋白，内脂素属脂肪细胞因子，通过内脏脂肪细胞产生，参与机体的糖脂代谢，PCOS 患者由于多伴肥胖、高血糖等表现，其体内的内脂素水平偏高，而来曲唑可显著降低患者体内的内脂素水平[13]。

脂联素是胰岛素超敏化激素，能加强胰岛素抑制糖异生的作用，在PCOS 患者体内由于胰高血糖素占据优势，造成脂联素水平偏低。本研究中来曲唑的应用则能升高脂联素水平，初步推测，来曲唑发挥治疗PCOS 的作用与降低内脂素水平和升高脂联素水平有关[14-15]。观察组患者的排卵率、妊娠率均高于对照组，OHSS 发生率低于对照组，表明观察组患者妊娠结局更好。来曲唑对雌激素受体影响小，对下丘脑雌激素受体无抑制作用，可减少激素水平紊乱对卵巢的过度刺激[16]。两组患者治疗期间不良反应发生率均处于较低水平。

综上所述，来曲唑治疗PCOS，可改善患者的临床症状，其作用机制与降低内脂素水平和升高脂联素水平有关。