流感嗜血杆菌耐药率与抗菌药物使用强度相关性研究

卢少欢，蒙光义，彭评志，钟丽球，周丽娟，韦凤华

（广西壮族自治区玉林市第一人民医院，广西 玉林 537000）

流感嗜血杆菌（HI）属革兰阴性菌，分为有荚膜的可分型和无荚膜的不定型两大类，其中荚膜类乙类HI（HIb）致病力最强，常危及患儿生命[1]。HI 为社区获得性肺炎的主要病原菌，还可引起中耳炎、鼻窦炎、外阴炎、关节炎，甚至脑膜炎、败血症等[2-5]，易感人群为儿童和老年人等免疫力相对低下者[6-8]。近年来，由于抗菌药物的广泛使用，该菌的检出率逐年升高[6]，HI 耐药日益严重，尤其对氨苄西林及复方新诺明的耐药性显著上升[9]，应引起临床关注。本研究中探讨了HI 耐药率与抗菌药物使用强度（AUD）的相关性，为临床合理用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

从医院信息系统收集2012 年至2018 年曾进入医院抗菌药物消耗量前10 位药品的相关信息，根据世界卫生组织推荐的限定日剂量（DDD 值）计算抗菌药物的使用频度（DDDs）及使用强度（AUD）。DDDs=某药年销售总量/DDD 值；AUD=某药DDDs/同期住院患者人天数×100。采用WHONET 5.5 软件分析HI 耐药情况，SPSS 22.0 统计学软件分析数据。计数资料行χ2检验，HI 耐药率与AUD 的相关性行Pearson 相关分析。r＞0.8为高度相关；P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表1 至表7。

3 讨论

HI 的检出人群以儿童为主，以儿科分离率高，标本类型主要为痰标本[6，10-12]。我院情况相似。可见，HI 主要定植在呼吸道，主要感染呼吸道，儿童、老人易感。

氨苄西林原为治疗HI 的首选药物[13]。近年来，由于抗生素的广泛使用，氨苄西林和复方新诺明的耐药率总体呈上升趋势（2018 年起下降）。本研究结果显示，2018 年，我院氨苄西林和复方新诺明的耐药率稍高于中国细菌耐药监测网（CHINET）2018 年数据及其他文献报道[6-7，14-16]。该2 种药物对HI 的耐药率均超过50%，不再适合用于HI 感染的经验用药。产β-内酰胺酶菌株对氨苄西林100%耐药[12]，非产β-内酰胺酶菌株部分对氨苄西林耐药，耐药机制分别为产β-内酰胺酶[6]，以及青霉素结合蛋白（PBPs）改变和外膜蛋白（OMP）通透性下降[12，16-17]。大部分情况下，直接进行β-内酰胺酶试验可快速检测对氨苄西林和阿莫西林是否耐药[7]。β-内酰胺酶分为TEM 型和ROB 型，国内以TEM 型为主[7，17-18]。根据相关报道，HI 对复方新诺明的耐药率约为80%，与本研究结果基本一致[11，19]，其耐药机制主要与二氢叶酸还原酶的产生有关。

表1 2012 年至2018 年医院HI 标本来源

表2 2012 年至2018 年HI 临床检出科室分布

表3 2012 年至2018 年HI 在医院住院部送检标本中检出革兰阴性菌的分布

表4 HI 在医院住院部儿童及新生儿送检标本中检出革兰阴性菌的分布

表5 2012 年至2018 年HI 耐药情况变化[例（%）]

表6 医院2012 年至2018 年常用抗菌药物AUD

本研究结果显示，HI 对头孢曲松的耐药率最低，其次为左氧氟沙星和氨苄西林舒巴坦，CHINET 2018 年数据显示，HI 对美罗培南、左氧氟沙星、头孢曲松、氯霉素的耐药率低于10%，对阿莫西林克拉维酸钾的耐药率低于20%，对阿奇霉素、氨苄西林舒巴坦的耐药率低于30%，对头孢呋辛的耐药率低于40%。我院HI 对左氧氟沙星的敏感率低于全国数据，而对头孢曲松的敏感率与全国数据相当。《热病：桑德福抗微生物治疗指南》（新译第46 版）[20]指出，治疗HI 所致脑膜炎、会咽炎及其他危及生命的疾病首选头孢噻肟、头孢曲松，非危及生命的疾病首选阿莫西林克拉维酸钾及口服第2、第3 代头孢菌素类，如敏感且β-内酰胺酶阴性可次选氨苄西林、氟喹诺酮类。针对儿童HI 感染，可参考《儿童流感嗜血杆菌感染诊断及治疗专家建议》[3]，轻症首选口服第3 代头孢菌素类药物，症状较重者静脉给予第3 代头孢菌素类药物，败血症、脑膜炎等重症可选用碳青霉烯类抗菌药物，如美罗培南。

相关性研究结果显示，HI 对氨苄西林的耐药率与美罗培南、哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦的AUD呈正相关（P ＜0.05），对复方新诺明的耐药率与美罗培南、哌拉西林他唑巴坦、头孢曲松、莫西沙星、替加环素的AUD 呈正相关（P ＜0.05），可见，HI 对某一药物产生耐药可能与该药或其他药物的AUD 有关，因此，监测HI 的耐药率及抗菌药物AUD 相关性可为临床合理用药提供参考，同时能降低抗菌药物的耐药率。

HI 的耐药性与抗菌药物的选择性压力有一定相关性，本研究为HI 的防治和抗菌药物的规范化应用提供了一定参考。加强抗菌药物的监控，促进其合理应用，是减缓细菌耐药的重要措施。但细菌耐药受多种因素的影响，收治患者自身因素也会导致生态学偏倚而影响统计结果，后续研究应充分考虑并尽量排除上述干扰。