如圣汤加减对小儿咳嗽变异性哮喘疗效及T细胞亚群的影响

边毅

【摘要】 目的：探讨如圣汤加减对小儿咳嗽变异性哮喘（Cough variant asthma，CVA）疗效及T细胞亚群的影响。方法：选取本科自2018年1月-2019年6月咳嗽变异性哮喘患儿共68例，随机分为如圣汤组和对照组，每组各34例。对照组采用西医治疗，包括一般治疗、雾化吸入及抗过敏治疗，如圣汤组在对照组基础上使用如圣汤加减。治疗2周后比较两组患者有效率、中医证候积分及外周血CD4+T细胞、CD8+T细胞及CD4+/CD8+水平。结果：如圣汤组有效率88.23%，对照组有效率79.41%，两组比较差异有统计学意义（字2=5.483，P=0.019）;治疗后如圣汤组中医症候积分（15.39±4.03）分，对照组为（18.42±3.47）分，两组对比差异有统计学意义（t=3.322，P=0.002）;治疗后两组外周血T细胞亚群比较，如圣汤组CD4+T细胞、CD8+T细胞及CD4+/CD8+改善情况优于对照组[（35.47±6.51）% vs （31.03±5.39）%， （26.47±6.33）% vs （30.29±6.97）%，（1.36±0.27） vs （1.07±0.16）]，差异均有统计学意义（t=3.063、2.366、5.388，P=0.003、0.021、<0.001）。结论：如圣汤加减对小儿咳嗽变异性哮喘具有治疗作用，这一作用可能是通过调节其外周血T细胞亚群水平来实现的。

【关键词】 如圣湯 小儿 咳嗽变异性哮喘 T细胞亚群

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Rusheng Decoction on the efficacy and T cell subsets of cough variant asthma （CVA） in children. Method： A total of sixty-eight children with cough variant asthma in our department from January 2018 to June 2019 were selected. They were randomly divided into Rusheng Decoction group and control group， 34 cases in each group， the control group was treated with western medicine， including general treatment， aerosol inhalation and anti-allergic treatment， the Rusheng Decoction group was given Rusheng Decoction on the bases of control group. After two weeks of treatment， the effective rate， TCM syndrome score， CD4+T cells， CD8+T cells and CD4+/CD8+ levels in peripheral blood of the two groups were compared. Result： The effective rate in Rusheng Decoction group was 88.23%， the effective rate about control group was 79.41%， the difference between the two groups was statistically significant （字2=5.483， P=0.019）. After treatment， the TCM symptom score of the Rusheng Decoction group was （15.39±4.03） points and the control group was （18.42±3.47） points， there was a statistically significant difference between the two groups （t=3.322， P=0.002）. After treatment， compared the T cell subsets in peripheral blood of two groups， the levels of CD4+T cell， CD8+T cell， and CD4+/CD8+ in Rusheng Decoction group were better than those in the control group [（35.47±6.51）% vs （31.03±5.39）%， （26.47±6.33）% vs （30.29±6.97）%， （1.36±0.27） vs （1.07±0.16）]， the differences were statistically significant （t=3.063， 2.366， 5.388; P=0.003， 0.021， <0.001）. Conclusion： Rusheng Decoction has a therapeutic effect on cough variant asthma in children. This effect may be achieved by regulating the level of peripheral blood T cell subsets.

[Key words] Rusheng Decoction Children Cough variant asthma T cell subsets

First-authors address： Heilongjiang Provincial Academy of Traditional Chinese Medicine， Harbin 150001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.19.024

变异性哮喘又称咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一种慢性咳嗽，以长期反复发作的咳嗽类型为主，感染可加重，但感染控制后仍可有咳嗽存在，往往难以根治[1]。研究表明，咳嗽变异性哮喘存在着一种与哮喘相似的病理改变，即持续的气道炎症反应[2]，同时存在着T细胞水平失衡及CD4+/CD8+平衡紊乱。西医治疗多以抗感染、缓解气道高反应性为主，多用抗生素及激素类药物[3]，虽有一定的疗效，但其副作用亦不可忽视。如圣汤为笔者在临床上用之有效的药方，现从免疫功能方面对其进行探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月-2019年6月于本院就诊的变异性哮喘患儿68例作为观察对象。随机分为如圣汤组和对照组，每组各34例。（1）纳入标准：符合儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016版）推荐的儿童CVA诊断标准[4]，且无严重感染;对本研究涉及的治疗方法无过敏史及不良反应，并在治疗过程中无抗拒性，能完成治疗。（2）排除标准：合并先天性疾病或基因缺陷疾病，如唐氏综合征、脑瘫、先心病等;合并其他系统严重疾病如血液病、肿瘤、肾病综合征、系統性红斑狼疮等;研究开始前1个月内应用过可干扰免疫系统的药物如丙种球蛋白、皮质激素等。（3）剔除标准：治疗期间并发其他疾病或严重感染，现有方案无法治疗者;依从性、耐受性差导致数据不足者或自行退出者。本研究经医院伦理委员会批准，患儿家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 （1）对照组采用西医治疗，休息、合理饮食、多饮温开水，居住环境经常通风，避免接触刺激性气味、食物等基础治疗。孟鲁司特钠（生产厂家：Merk Sharp & Dohme limited，批准文号：国药准字J20130053、J20130054，规格：4 mg、5 mg）4～5 mg，氯雷他定（生产厂家：拜耳药业，批准文号：国药准字H10970410，规格：10 mg）5～10 mg，口服1次/d;硫酸特布他林雾化液（生产厂家：AstraZeneca AB，批准文号：国药准字H20140108，规格：2 mL︰5 mg）1～2 mL、吸入用布地奈德混悬液（生产厂家：AstraZeneca Pty Ltd;批准文号：国药准字H20140474，H20140475，规格：1 mg）0.5～1 mg，2次/d，严重者每日可酌情增加1次并对症应用抗生素等治疗。上述药物均来自本院药局，1周为1个疗程，治疗2个疗程。（2）如圣汤组在对照组基础上使用如圣汤加减，药物为本院药局中药颗粒制剂（生产厂家：江阴天江药业有限公司，批号：1801112，规格：每袋0.5～5.0 g，相当于饮片3～30 g）。组方：桔梗1袋（相当于饮片6 g，下同）、甘草1袋（3 g）、防风1袋（6 g）、荆芥1袋（10 g）;变化：热重者酌加黄芩1袋（10 g）、连翘1袋（10 g）、石膏0.5袋（15 g）;寒重者酌加射干1袋（6 g），生姜1袋（3 g）;咳重酌加紫苑1袋（6 g）、冬花1袋（10 g）;伴喘者酌加炙麻黄0.5袋（3 g）、僵蚕0.5袋（5 g）。用法：上药混合以温开水冲服，每日1剂，体重轻者每日2/3剂，分2～3次温服，1周为1个疗程，治疗2个疗程。

1.3 观察指标及评价标准 依据儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016版）[4]设定为以下等级：（1）临床控制：咳嗽症状完全缓解，仅有偶尔发作，FEV1增加>35%，或≥80%预计值，PEF昼夜波动率<20%。（2）显效：咳嗽发作明显缓解，FEV1增加25%～35%，或达到60%～79%预计值，PEF昼夜波动率>20%。（3）好转：咳嗽症状减轻，FEV1增加15%～24%。（4）无效。临床症状和FEV1测定值无改善甚至加重。总有效=临床控制+显效+好转。

1.4 中医症候积分评价标准 按照《小儿支气管哮喘中药新药临床试验设计与评价技术指南》[5]，将咳嗽、咳痰定为主证，按无、轻、中、重积0、2、4、6分;气短、呼吸频率、辅助呼吸肌活动、哮鸣音定为次证，按无、轻、中、重积0、1、2、3分。评分最高24分，最低0分，分数越高说明症状越重，治疗前后各进行一次评分。

1.5 T细胞亚群检测 取患儿晨起空腹外周静脉血2 mL，以3 000 r/min离心10 min取得血清标本，采用Gallios流式细胞仪检测血清辅助性T细胞（CD4+），抑制/毒性T细胞（CD8+），及CD4+/CD8+。

1.6 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，等级资料采用ridit分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 两组患儿性别、年龄、病程比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

2.2 两组疗效对比 如圣汤组有效率88.23%，对照组有效率79.41%，两组比较差异有统计学意义（字2=5.483，P=0.019），见表2。

2.3 两组治疗前后中医症候积分对比 两组患儿治疗前中医症候积分对比，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后如圣汤组与对照组中医症候积分相比，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组治疗前后T细胞亚群比较 治疗前，两组患儿T细胞亚群中CD4+T细胞、CD8+T细胞及CD4+/CD8+水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组患儿CD4+T细胞、CD4+/CD8+水平较治疗前均有所上升，CD8+T细胞下降，差异均有统计学意义（P<0.05），其中如圣汤组患儿CD4+T细胞、CD8+T细胞及CD4+/CD8+改善情况均优于对照组，两组比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

关于CVA发病机制，目前研究尚不明确，但主流的研究方向为Th1/Th2失衡所导致[6]，其机理大致为：正常气道中，抗原激活气道内T细胞后，辅助性T细胞可产生白介素等特定细胞因子[7]，白介素进一步激活B细胞，从而产生特异性免疫球蛋白E（IgE），IgE与嗜碱性粒细胞、肥大细胞等结合，合成并释放多种炎性因子，使气道痉挛，出现咳嗽或喘促症状，使气道内黏液分泌增加而出现咳痰症状，同时使血管通透性增高而更有利于炎细胞浸润，产生哮喘或咳嗽的症状[8];而活化的Th2分泌的细胞因子，可以直接激活肥大细胞、嗜酸性粒细胞等，导致上述症状，造成气道高反应性[9]。进一步的研究表明，T淋巴细胞按照表面标志大致分为CD4+、CD8+两大亚群，正常机体的CD4+、CD8+亚群保持稳定的平衡状态，而机体在受到变应原刺激后，CD4+可分泌出细胞因子，活化其他淋巴细胞及炎症细胞，CD8+可抑制B细胞抗体免疫反应及T细胞增殖[10]。有研究表明急性发作期支气管哮喘患儿的CD4+降低、CD8+水平升高，CD4+/CD8+降低，哮喘缓解患儿其水平可有恢复[11]。

本研究两组疗效对比显示，如圣汤组有效率88.23%，对照组有效率79.41%，两组比较差异有统计学意义（字2=5.483，P=0.019）;治疗后两组中医症候积分相比，差异有统计学意义（P<0.05）。上述结果表明，如圣汤对小儿CVA具有一定治疗作用，且优于单纯应用西药;对T细胞亚群的研究表明，如圣汤组CD4+T细胞、CD8+T细胞及CD4+/CD8+改善情况优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。如圣汤出自《小儿药证直诀》，为甘桔汤加荆芥、防风而成，热甚加羌活，黄芩，升麻[12]。甘桔汤源于《伤寒论》桔梗汤方[13]，用药为桔梗二两，甘草一两，方中桔梗味苦辛，性平，归肺经，具有辛散苦泄之功[14]，能开宣肺气，并有较好的祛痰作用[15]，治咳嗽痰多，不论肺寒、肺热俱可应用[16];甘草性平，归心、肺、脾、胃经，能润肺缓急，有一定止咳平喘之效，因其性平，故寒证、热证均可配伍应用，其还有良好的解毒功效，甘草、桔梗相配有排脓解毒之效，可应用于痈疽疮毒[17]。现代研究也证实，甘草桔梗总皂苷具有确定的抗炎作用，能抑制组胺释放，降低PGE活性，能在一定程度上缓解气道高反应症状[18]。方中加用荆芥、防风走表，可宣肺平喘，止咳化痰，诸药合用，性味平和，符合小儿脏腑娇嫩之体质[19]。现代研究表明，防风提取物可抑制离体气管和回肠平滑肌收缩，并具有抗组胺作用[20]。

综上所述，如圣汤加减对小儿咳嗽变异性哮喘具有治疗作用，这一作用可能是通过调节其外周血T细胞亚群水平来实现的。

参考文献

[1]刘建芳.孟鲁司特钠联合布地奈德福莫特罗治疗咳嗽变异性哮喘的疗效观察[J].中国医学创新，2019，16（25）：130-133.

[2]戴磊，黎伟林，黎志刚.中医药治疗咳嗽变异性哮喘随机对照试验的Meta分析[J].中国医学创新，2017，14（8）：21-27.

[3]李俊玲，李毅，卿雯琪，等.肃肺消风汤治疗咳嗽变异性哮喘的研究进展[J].世界最新医学信息文摘，2017，17（84）：99.

[4]中华医学会儿科学会呼吸学组.儿童支气管哮喘诊断与防治指南[J].中华儿科杂志，2016，54（3）：167-181.

[5]中华中医药学会儿科分会临床评价学组.小儿支气管哮喘中药新药临床试验设计与评价技术指南[J].药物评价研究，2015，38（2）：120-127.

[6]郑泽凯，郑泽亮.孟鲁司特钠治疗儿童咳嗽变异性哮喘的临床疗效观察及机制探讨[J].現代诊断与治疗，2019，30（17）：2983-2985.

[7]高龙霞，阎玥，包海鹏，等.咳嗽变异性哮喘现代研究进展[J].中华中医药杂志，2019，34（9）：4171-4174.

[8]王文清.咳嗽变异性哮喘患儿的治疗进展[J].医疗装备，2019，32（10）：201-202.

[9]张惠婷，张丽娜.白三烯受体拮抗剂联合糖皮质激素治疗小儿咳嗽变异性哮喘[J].吉林医药学院学报，2019，40（3）：222-224.

[10]赵丽.布地奈德雾化治疗咳嗽变异性哮喘临床疗效研究[J].中国城乡企业卫生，2019，34（4）：54-56.

[11]杨建峰，吴峰.咳嗽变异性哮喘发病机制的研究进展[J].名医，2019（2）：4-5.

[12]祝恒健，黄凯锋，王维亮，等.经方中桔梗的应用规律[J].中华中医药杂志，2019，34（9）：4391-4393.

[13]祁辉，史正刚，李玉霞.《小儿药证直诀》散剂初探[J].中医儿科杂志，2019，15（3）：78-81.

[14]杨玉莹.养阴法治疗放射性肺炎的系统评价及沙参桔梗汤治疗该病的实验研究[D].北京：中国中医科学院，2019.

[15]梁媛.桔梗汤止咳平喘活性成分筛选及药靶识别动力学[D].西安：西北大学，2019.

[16]尹鹏娟，曲夷.经方中桔梗的配伍应用规律探析[J].山东中医药大学学报，2018，42（6）：484-487.

[17]周婧媛，韩新民.《小儿药证直诀》对肺炎喘嗽诊治的启示[J].浙江中医药大学学报，2018，42（8）：613-615，635.

[18]弓雪峰，张立山，戴雁彦，等.以苦欲补泻法度浅析《小儿药证直诀》治脾胃方药[J].中华中医药杂志，2018，33（6）：2428-2430.

[19]孙梦涵，唐宗湘，袁晓琳.《外科正宗》消风散止痒作用的研究进展[J].中国实验方剂学杂志，2019，25（18）：206-213.

[20]袭雷鸣.小儿哮喘（急性发作期）现代文献资料Meta分析及中成药治疗方案研究[D].济南：山东中医药大学，2017.

（收稿日期：2019-12-10） （本文编辑：周亚杰）